2023年11月8日，美國FDA批準(zhǔn)禮來的替爾泊肽（Tirzepatide，商品名為Zepbound）上市，成為同類上市產(chǎn)品雙靶點激動劑（GIP/GLP-1）肥胖治療藥物。

減重藥物近年處于熱度中，2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾和諾德的司美格魯肽（Semaglutide，商品名為Wegovy）作用減肥藥上市。對比在糖尿病與非糖尿病的兩項臨床研究結(jié)果，司美格魯肽均劣于Tirzepatide的這兩項臨床結(jié)果：司美格魯肽可使1/3的肥胖者減輕了至少20%的體重；Tirzepatide幫助超過50%的肥胖者減輕了至少20%的體重。此外，禮來在2023年4月也啟動了Tirzepatide與司美格魯肽在減肥適應(yīng)癥的頭對頭試驗（SURMOUNT-5），旨在對比Tirzepatide與司美格魯肽2.4mg治療72周的有效性和安全性。

值得注意的是，2023年10月3日，禮來在歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）第59屆年會上就公布了Tirzepatide肥胖治療領(lǐng)域首項中國新證據(jù)。SURMOUNT-CN是一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的III期臨床試驗，共入組了210名中國患者，以1:1:1的比例隨機分組，分別接受Tirzepatide 10mg或15mg或安慰劑每周一次治療。共同主要終點為在52周時tirzepatide（10mg和/或15mg）相較于安慰劑在體重的變化百分比和達到體重減輕≥5%的患者比例方面的優(yōu)效性。研究結(jié)果顯示：第52周時tirzepatide 10mg組、15mg組平均體重自基線分別降低14.4%、19.9%，均優(yōu)效于安慰劑組（降低2.4%）；tirzepatide 10mg組、15mg組達到體重減輕≥5%的受試者比例分別為91.4%、92.7%，優(yōu)效于安慰劑組（29.4%）；第52周時tirzepatide 10mg組、15mg組平均腰圍自基線分別減少11.9 cm、16.4cm，優(yōu)效于安慰劑（減少2.7cm）。SURMOUNT-CN研究結(jié)果顯示，Tirzepatide（10mg，15mg）達到了共同主要終點和所有關(guān)鍵次要終點，進一步為支持Tirzepatide用于成人減重的有效性與安全性增加了強有力的證據(jù)，在中國成人肥胖和超重患者中實現(xiàn)了顯著且具有臨床意義的體重減輕。

2021年，禮來報道了Tirzepatide的公斤級GMP生產(chǎn)方法，采用的是固相合成/液相合成聯(lián)合策略，并結(jié)合連續(xù)流合成技術(shù)，能夠以可觀的收率得到高質(zhì)量的產(chǎn)品。

為了實現(xiàn)混合方法過程，首先是選擇將通過LPPS合成的適當(dāng)片段。片段選擇的關(guān)鍵考慮因素是肽長度、片段總數(shù)、斷開點處氨基酸的同一性和側(cè)鏈。片段的大小和數(shù)量是重要的，因為許多較小的片段雖然純度高，但會導(dǎo)致具有更多LPPS步驟的更繁瑣的制造過程。更少的大碎片，同時具有更少的制造負擔(dān)，本質(zhì)上更難以以更高的制造風(fēng)險獲得高純度。平衡這些考慮，禮來的研究人員選擇了四個片段用于合成替替爾泊肽。對于斷開點，一個關(guān)鍵方面是每個片段中C末端氨基酸的差向異構(gòu)性，因為與SPPS構(gòu)建中使用的Fmoc保護的氨基酸相比，酰胺主鏈?zhǔn)功?立體中心更容易發(fā)生差向異構(gòu)。在探索了各種片段后，選擇了四個片段下圖。所有四個片段都是通過SPPS合成，是易于分離的固體，可以獲得純度（97.5?99.5%純度）。