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尋求改進質(zhì)量和提高效率的藥品生產(chǎn)商對使用Sievers*總有機碳（TOC）分析儀進行清潔驗證的興趣越來越濃。大多數(shù)制藥或生物科技廠家目前都配有TOC分析儀以符合美國藥典USP、中國藥典ChP的水檢測要求，以放行純化水或注射用水用于清潔或生產(chǎn)過程。因此，大多數(shù)廠家已經(jīng)擁有用于清潔驗證的TOC測定方法。

TOC是FDA認可的一種方法1，用于評估所給樣品中所有含碳的化合物，以確保所有設(shè)備的清潔都符合所建立的清潔標(biāo)準(zhǔn)。TOC分析允許開發(fā)一種方法，用于檢測由化合物、分析物或殘留物通過直接（擦拭）或間接（沖洗）取樣而形成的碳濃度。潛在目標(biāo)殘留物包括藥物活性成分（API）、藥品賦形劑、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)副產(chǎn)品和清潔劑或成分。

1996年，國際協(xié)調(diào)會議（ICH）在FDA（CDER&CBER2）的協(xié)助下，創(chuàng)建了指導(dǎo)文件《Q2B；分析步驟的驗證》。本文檔的目的是為制藥公司提供指導(dǎo)，以考慮用于清潔驗證的分析方法驗證中的具體特征。此應(yīng)用說明提供了與下列參數(shù)相關(guān)的多個實例，這些實例均與TOC方法驗證有關(guān)，因而此應(yīng)用說明呼應(yīng)了Q2B指導(dǎo)文件：

•檢出限和定量限

•確定分析物的準(zhǔn)確度和精確度

•線性和回收百分比驗證

•分析方法的穩(wěn)固性3

檢出限和定量限

檢出限（LOD）用于評估何時信號是儀器噪音的結(jié)果還是化合物的反應(yīng)。LOD被視為樣本中分析物的低檢測量，但沒有必要的足夠的統(tǒng)計確定性來定量。定量限（LOQ）是對數(shù)據(jù)有意義還是無意義提供指導(dǎo)而建立的值。低于LOQ的儀器反應(yīng)表示存在有機物，但無法定量實際濃度。分析儀中的讀數(shù)高于已建立的LOQ則被視為可定量或有意義的數(shù)據(jù)。為了確定背景TOC的濃度并推導(dǎo)出用于清潔驗證方案的LOD和LOQ，必須準(zhǔn)備低TOC的水空白或棉簽空白（如果適用）來計算實驗中水和小瓶的碳成分。一旦已經(jīng)從這些樣本中確定了標(biāo)準(zhǔn)偏差，則通常是將標(biāo)準(zhǔn)偏差分別乘以3和10來獲得LOD和LOQ4。

確定分析物的準(zhǔn)確度和精確度

了解TOC分析方法驗證中準(zhǔn)確度和精確度的區(qū)別非常重要。準(zhǔn)確度與測得值和分析物的真實值的接近程度相關(guān)。通常，準(zhǔn)確度是計算儀器驗證時測得的標(biāo)準(zhǔn)品的TOC濃度與預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)品TOC濃度的差值百分比（即+7%）所得。精確度通過標(biāo)準(zhǔn)偏差或RSD（變異系數(shù)）度量。精確度與所給樣本的多個分析結(jié)果相互之間的接近程度相關(guān)。在TOC方法驗證期間，通過分析加了（添加）已知濃度的目標(biāo)殘留物的樣品可以測定準(zhǔn)確度和精確度，并可以評定差值百分比和RSD。ICH文件推薦至少在三個濃度級別上至少進行九次測定來評估準(zhǔn)確度和精確度，這三個濃度級別涵蓋了儀器的范圍5。

線性和回收百分比驗證

通常，線性測試校驗儀器反應(yīng)值是否與所研究分析物的濃度具有線性關(guān)系。圖1演示了TOC濃度范圍從1.00 ppm到7.50 ppm，牛血清白蛋白（BSA）的線性關(guān)系，其中含低TOC水的小瓶中加了已知濃度的BSA。這個例子演示了理論濃度（x軸）對所測得的濃度（y軸）作圖所得到的兩者之間的線性關(guān)系，y=(m)x+b。分析儀的反應(yīng)值與所研究化合物的相關(guān)系數(shù)（R2）應(yīng)大于0.97。為了確定TOC方法用于分析目標(biāo)殘留物的適用性，有必要確定分析方法可達到的回收率。以下例子使用CIP-100制備已知TOC度的溶液，并將已知量的樣本放到不銹鋼片上，演示了直接取樣方法。在BSA的例子中，在不銹鋼片上添加三個遞增濃度的CIP-100清潔液，擦拭不銹鋼片，然后將此棉簽放到已知量的低TOC水中。表1提供了從不銹鋼片表面獲得的回收百分比結(jié)果。

分析方法的穩(wěn)固性

與實際回收率同樣重要的是，用于確定所研究化合物回收百分比的TOC分析方法的重現(xiàn)性或穩(wěn)健性。在清潔驗證方法開發(fā)中穩(wěn)固性是指結(jié)果不受方法中參數(shù)、或樣本之間的小而微妙的變化的影響的能力。還提供了正常使用期間的可靠性指示（例如各個分析員的取樣方法）。若希望得到高回收率，回收率一直保持可重復(fù)性也同等重要或更為重要，并在整個方法開發(fā)期間一直需要對回收率進行檢測。表1和表2提供了CIP-100棉簽回收率分析信息，由兩個不同的分析員測試樣本間的變化。

要考慮的最后幾點

評估制藥產(chǎn)品質(zhì)量水平的測試步驟要遵從各項要求。具體到清潔驗證來說，當(dāng)前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范【21 CFR 211.194(a)】要求，用于評估藥品是否符合已建立規(guī)范的測試方法必須滿足準(zhǔn)確度和可靠性的合適標(biāo)準(zhǔn)7。同時考慮到分析方法的驗證是通過實驗室研究建立的過程，本應(yīng)用說明中說明的（TOC）方法的性能特征滿足計劃進行的分析應(yīng)用的某些要求，例如符合藥典的水排放和清潔驗證。

參考文獻

1.FDA網(wǎng)站：fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipmenthtm。

2.藥品評估與研究中心（CDER）和生物制品評估和研究中心（CBER)。

3.Guidance for industry Q2B:Validation of Analytical Procedures.Methodology.November 1996.ICH,FDA,CDER,CBER.

4.Taylor,John K.Quality Assurance of Chemical Measurements.Lewis Publishers imprint of CRC Press;1987.

5.USP<1225>Validation of Compendial Methods..

6.The Swab Recovery Determination of CIP-100 in Solutions by TOC Analysis Using a Sievers TOC Analyzer,Steris Corporation Analytical Method;1993.

7.21 CFR 211.194(a)Laboratory Records.

• SieversM9總有機碳TOC分析儀

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