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　　簡(jiǎn)介

　　制藥清潔驗(yàn)證和確認(rèn)成功與否，關(guān)鍵在于能否設(shè)計(jì)出強(qiáng)有力的清潔工藝。從前，制藥清潔工藝的設(shè)計(jì)主要著眼于將藥力或毒性較強(qiáng)的活性藥物成分（API，Active Pharmaceutical Ingredients）的殘留量降到允許限值（MAC，Maximum Allowable Carryover）以下。美國(guó)食品藥物管理局（FDA）和醫(yī)藥界的專(zhuān)家們強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)和工藝管控，以及對(duì)驗(yàn)證清潔工藝的充分了解。企業(yè)在設(shè)計(jì)驗(yàn)證清潔工藝時(shí)，越來(lái)越重視可清潔性和主污物識(shí)別等概念。1

　　在傳統(tǒng)的可清潔性（Cleanability）分析中，人們將各種潛在污物分開(kāi)，在最差清潔條件（如濃度、溫度等條件）下按照清潔所需時(shí)間對(duì)所有污物進(jìn)行排序。然后用清潔所需時(shí)間來(lái)確定主污物，優(yōu)化清潔工藝以減少主污物殘留量。傳統(tǒng)方法假定，在清除主污物的同時(shí)，所有其它污物都能被更清除掉。在傳統(tǒng)的可清潔性分析中，人們把視覺(jué)清潔度當(dāng)做定性度量，用目視來(lái)排序2。傳統(tǒng)分析受限于時(shí)間和資源，無(wú)法提供足夠的取樣頻率，排序依賴于視覺(jué)等主觀因素。

　　為了克服上述缺點(diǎn)，我們?cè)O(shè)計(jì)出了全新的可清潔性研究，用Sievers*M9總有機(jī)碳（TOC）分析儀來(lái)模擬清潔周期中的設(shè)備沖洗，對(duì)污物進(jìn)行可清潔性定量排序。此方法能夠更好地識(shí)別主污物，幫助企業(yè)進(jìn)行定量分析，設(shè)計(jì)出行之有效的清潔工藝。

　　對(duì)污物進(jìn)行實(shí)時(shí)可清潔性分析

　　在分析中，我們采用Sievers M9 TOC分析儀的Turbo在線運(yùn)行模式，用低流量取樣模塊來(lái)分析一系列具有代表性的制藥污物。Sievers M9的Turbo模式可以進(jìn)行近乎實(shí)時(shí)的數(shù)據(jù)采集，每4秒鐘進(jìn)行一次TOC測(cè)量。有了這一專(zhuān)業(yè)功能，Sievers M9分析儀能夠在清潔設(shè)備的同時(shí)分析沖洗結(jié)果。當(dāng)此功能同低流量取樣模塊一起使用時(shí)，分析儀能夠在最終沖洗量或流量受限的情況下分析沖洗結(jié)果。Sievers M9分析儀的標(biāo)準(zhǔn)“集成在線取樣系統(tǒng)（iOS，Integrated On-Line Sampling）”的最小流量為30 mL/分鐘，低流量取樣模塊的最小流量為3 mL/分鐘。

　　在可清潔性分析中，我們采取以下全新的操作：

　　1.用Turbo模式實(shí)時(shí)測(cè)量TOC和電導(dǎo)率，以表征各種污物的沖洗情況。

　　2.根據(jù)拖尾因子（TF，Tailing Factor）而非簡(jiǎn)單的沖洗時(shí)間來(lái)對(duì)污物排序。

　　在傳統(tǒng)上，拖尾因子屬于色譜參數(shù)，用于量化分析物同柱子固定相之間造成峰形干擾的相互作用。在可清潔性分析中，我們將拖尾因子用于TOC測(cè)量，來(lái)識(shí)別主污物、優(yōu)化清潔工藝（見(jiàn)圖1）。

　　方法

　　為了模擬對(duì)沾有污物的制藥設(shè)備的沖洗，Sievers M9便攜式TOC分析儀配置了一個(gè)6端口和2位閥，和預(yù)先沾有污物的2毫升不銹鋼樣品線圈（見(jiàn)圖2a和2b）。將高效液相（HPLC，High Performance Liquid Chromatography）泵連接到閥，將超純水（UPW，Ultra Pure Water）通過(guò)沾有污物的樣品線圈泵入M9分析儀進(jìn)行測(cè)量。

　　先將閥旋轉(zhuǎn)到旁路位置（見(jiàn)圖2a），使超純水不流經(jīng)樣品線圈，直接進(jìn)入M9分析儀的取樣模塊，以獲得超純水的基線測(cè)量值。當(dāng)超純水的基線讀數(shù)穩(wěn)定后，將閥旋轉(zhuǎn)到運(yùn)行位置（見(jiàn)圖2b），使超純水流經(jīng)樣品線圈進(jìn)入分析儀。然后用Turbo模式下的Sievers M9分析儀測(cè)量TOC和電導(dǎo)率，得出每種污物的可清潔性結(jié)果。

　　用此方法分析以下化合物：

　　●淀粉

　　●乳糖

　　●布洛芬

　　●牛血清白蛋白（BSA）

　　●血紅蛋白

　　●乙醇（EtOH）

　　結(jié)果

　　圖3和圖4分別顯示了測(cè)試的6種化合物的實(shí)時(shí)低流量可清潔性TOC和電導(dǎo)率值。圖4中右上角的放大部分是低濃度電導(dǎo)率曲線。根據(jù)TOC拖尾因子，從最差到最好可清潔性的污物排序如表1所示。

　　分析結(jié)果顯示，在測(cè)試的6種污物中，清潔性最差的主污物是血紅蛋白（見(jiàn)表1）。如果采用傳統(tǒng)的清潔工藝設(shè)計(jì)，會(huì)將布洛芬設(shè)別為毒性或藥力較強(qiáng)的污物，會(huì)圍繞著減少或清除布洛芬來(lái)設(shè)計(jì)清潔工藝，而忽略其它種污物的存在。

　　分析表明，在測(cè)試的所有污物中，布洛芬最容易清除。如果采用傳統(tǒng)的清潔工藝設(shè)計(jì)，就無(wú)法將其它污物降至較低水平，因而很難通過(guò)工藝驗(yàn)證。

　　結(jié)論

　　隨著美國(guó)食品藥品管理局和制藥界專(zhuān)家越來(lái)越重視對(duì)工藝的充分控制和了解，將污物的可清潔性納入清潔工藝設(shè)計(jì)的考慮之中就變成重中之重。通過(guò)可清潔性分析來(lái)識(shí)別主污物，決定了到能否設(shè)計(jì)出強(qiáng)有力的、行之有效的清潔工藝。在可清潔性分析中采用TOC測(cè)量等非專(zhuān)屬方法，能夠有效地定量識(shí)別清潔性最差的主污物。在用非專(zhuān)屬方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證和確認(rèn)時(shí)，還可以通過(guò)監(jiān)測(cè)活性藥物成分、清潔劑、降解物、賦形劑、以及其它污染物來(lái)控制和了解工藝。高效液相（HPLC）等特定方法只能提供單一活性藥物成分或特定分析物的信息，無(wú)法提供清潔工藝的全面信息。此項(xiàng)分析展示了成功地使用Turbo模式下的Sievers M9 TOC分析儀以低流量和在線運(yùn)行模式來(lái)實(shí)時(shí)測(cè)量TOC和電導(dǎo)率，實(shí)時(shí)分析污物的可清潔性。此項(xiàng)分析還將拖尾因子應(yīng)用到污物排序，成功地設(shè)別出清潔性最差的主污物。Sievers分析儀系列產(chǎn)品為您的清潔應(yīng)用需求，提供完整的TOC分析解決方案。

　　參考文獻(xiàn)

　　1.“Guidance for Industry.Process Validation:General Principles and Practices.”U.S.FDA Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards(CGMP),fda.gov

　　2.Jordan,Kelly,et al.“Cleanability of Pharmaceutical Soils from Different Materials of Construction.”P(pán)harmaceutical Technology,vol.38,no.7,2 July 2014

• SieversM9便攜式TOC分析儀

  檢測(cè)儀器在線詢價(jià)