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元素雜質(zhì)分析不用愁，微波消解系統(tǒng)助力藥品質(zhì)量控

閱讀：554 發(fā)布時(shí)間：2022-5-27

微波消解系統(tǒng)助力

藥品質(zhì)量控制

由于藥品中的元素雜質(zhì)不僅構(gòu)成患者的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，而且可能影響藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和功效。因此，元素雜質(zhì)分析在藥物開發(fā)和質(zhì)量控制中起著重要作用。

與藥品質(zhì)量控制

相關(guān)的法規(guī)有哪些？

· 國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）

在ICH 指導(dǎo)手冊中 Q3D生效以前，重金屬分析采用的是硫化物沉淀法，是根據(jù) USP<231>, Ph.Eur.2.4.8 規(guī)定中的限制測試。這項(xiàng)超過100 年的舊版操作規(guī)程是不明確的，而且不能確定具體的量化結(jié)果。終于經(jīng)過這么久的發(fā)展后，在相關(guān)的法律法規(guī)中，過時(shí)的濕法化學(xué)分析已逐步被現(xiàn)代儀器分析取代。由于 ICP-OES 和 ICP-MS 的使用，隨之相關(guān)的樣品前處理技術(shù)，例如微波輔助消解，目前已成為定量元素分析的主流前處理方式。

自 2014 年 12 月起，ICH 指導(dǎo)手冊中 Q3D 步驟 4 生效，并且市場中的所有產(chǎn)品都必須遵循遵循該步驟（從 2018 年 1 月開始，新的提案已提交并且已獲批準(zhǔn)）。指導(dǎo)手冊中根據(jù)元素雜質(zhì)的毒性和它們在藥物中產(chǎn)生毒性的可能性，將其分為四類 – 1, 2A, 2B 和 3，并且詳細(xì)說明了元素的種類，劑型（口服，注射以及吸入）以及允許日常接觸量（PDE）。

值得注意的是，等級1中的Cd、Pb、As、Hg 和等級2中的Co、V、Ni 是人體致毒物，所含 PDE 較低。對于這些元素，即使這些金屬?zèng)]有人為添加，也必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，以防超過其 PDE。根據(jù)評估結(jié)果，定義一個(gè)合理的控制策略，從沒有任何分析到定期研究，再到最終成品的理性測試。

· 美國藥典-USP

2015年12月，USP 232章節(jié)中元素雜質(zhì)—限制和233章節(jié)元素雜質(zhì)—規(guī)程正式生效，并在 2018年1月，取代了所有對舊版USP的引用。

232章節(jié)中所規(guī)定的限制*符合ICH Q3D的要求。對于膳食補(bǔ)充劑而言，USP章節(jié)<2232>從2013年8月開始正式生效，它參考了 USP<233>關(guān)于全元素污染物的分析規(guī)程，自 2018 年1月起開始執(zhí)行。

·歐洲藥典-Ph.Eur.

歐洲藥典委員會(huì)決定重新逐字修訂Ph. Eur. chapter5.20中的ICH Q3D指導(dǎo)方針，自 2018年1月開始，歐盟市場上的所有現(xiàn)有產(chǎn)品都需考慮此問題。

·2020版中國藥典

2020版中國藥典，9102藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則，無機(jī)雜質(zhì)參照ICH Q3D進(jìn)行研究，并確定檢查項(xiàng)目。

為什么以上法規(guī)都對元素雜質(zhì)含量進(jìn)行了限定？

元素雜質(zhì)可能會(huì)存在于原料藥、輔料、制劑中的催化劑或環(huán)境污染物中。這些雜質(zhì)可能是自然生成的，也可能是人為加入或不可逆引入的（例如與生產(chǎn)設(shè)備的相互反應(yīng)）。

當(dāng)我們知道元素雜質(zhì)有產(chǎn)生的可能性時(shí)，就必須保證雜質(zhì)符合要求的限度。要注意的是，砷、鎘、鉛和汞在自然中普遍存在，所以我們在采用基于風(fēng)險(xiǎn)的控制策略時(shí)必須包括對這四種元素的考慮。不論采用何種方式，由于元素雜質(zhì)并不給患者提供任何治療益處，在藥品中的水平應(yīng)被控制在可接受限度以內(nèi)。

· 微波消解技術(shù)成為元素雜質(zhì)定量的技術(shù)

由于2020版中國藥典、美國藥典（USP <232>和<233>），歐洲藥典（Ph。Eur。5.20）和國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH Q3D）的新規(guī)定，使用ICP—OES或ICP—MS與可靠的樣品制備技術(shù)（例如基于加壓消解腔(PDC)的超級微波消解儀）已成為元素雜質(zhì)定量的技術(shù)。

例如易揮發(fā)元素鉑元素Os，已知Os在某些活性藥物成分（API）的生產(chǎn)鏈中被用作催化劑。樣品基質(zhì)的消化主要是通過氧化無機(jī)酸（例如HNO3）來完成的，這將在確定Os痕跡時(shí)引起問題。原因是在這種條件下，Os元素形成了不同種類的揮發(fā)性氧化物，導(dǎo)致了Os的失控。它不僅具有高度揮發(fā)性，還可通過吸入、食入和皮膚接觸從而產(chǎn)生劇毒。