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Role for the Membrane Receptor Guanylyl Cyclase-C in Attention Deficiency and Hyperactive Behavior

來自北京生命科學(xué)研究所的羅敏敏研究組在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腸道激素的一種受體在腦中也有功能，如果該受體在腦中喪失的話會使注意力受到影響。這揭示一個腸分泌肽類激素的膜受體鳥苷酸環(huán)化酶C選擇性地表達(dá)于中腦多巴胺神經(jīng)元上，并以*的生理機(jī)制調(diào)控動物的注意力和運(yùn)動水平。
 

這種受體即鳥苷酸環(huán)化酶-C（Guanylyl Cyclase-C，GC-C），GC-C是受體鳥苷酸環(huán)化酶成員之一，在腸黏膜細(xì)胞、原發(fā)和轉(zhuǎn)移性大腸癌細(xì)胞中特異性表達(dá)，受到大腸桿菌熱穩(wěn)定腸毒素（STa）、鳥苷素和尿鳥苷素激活，可調(diào)節(jié)腸道水、電解質(zhì)的動態(tài)平衡和腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變和增殖，抑制大腸癌細(xì)胞的增殖，因而是大腸癌微轉(zhuǎn)移診斷、分期和術(shù)后隨訪監(jiān)測的臨床指標(biāo)。

但在這篇文章中，研究人員卻發(fā)現(xiàn)這種腸道激素受體在腦中也扮演了重要角色，與缺陷多動障礙（又稱為多動綜合癥，ADHD）的發(fā)展相關(guān)。ADHD癥是在兒童身上非常普遍的一種心理健康紊亂表現(xiàn)，這種病癥影響了約5%的學(xué)齡前兒童，會導(dǎo)致兒童注意力不足，自閉憂慮等。

研究人員發(fā)現(xiàn)GC-C具有控制行為，并會對神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺做出反應(yīng)的作用，中腦多巴胺神經(jīng)元調(diào)節(jié)許多種重要的行為過程，它們的功能障礙常與多種人類精神疾病相關(guān)，比如注意力缺陷多動障礙（ADHD）和精神分裂癥。所以找到可以特異調(diào)節(jié)它們的活動的細(xì)胞靶點(diǎn)是非常重要的。

他們發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元選擇性的表達(dá)鳥苷酸環(huán)化酶C（GC-C），。GC-C被激活后可以增強(qiáng)由谷氨酸和乙酰膽堿受體介導(dǎo)的中腦多巴胺神經(jīng)元的激動性反應(yīng)，該效應(yīng)有賴于依賴于環(huán)化鳥苷酸（cGMP）的蛋白激酶-G的活性。GC-C基因敲除的小鼠同時表現(xiàn)出多動和注意力缺失。而且，這些行為缺陷可以被治療注意力缺陷多動障礙的藥物以及蛋白激酶-G地激動劑加以挽救。這些結(jié)果提示腦中的GC-C/PKG信號通路具有重要的行為和生理作用，并且為尋找新的針對精神疾病的治療方法提供了線索。

Pyrazinamide Inhibits Trans-Translation in Mycobacterium tuberculosis

來自約翰霍普金斯大學(xué)，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的張穎研究組找到了一線抗結(jié)核病藥物‎吡嗪酰胺（PZA）在結(jié)核分枝桿菌上的標(biāo)靶，并提出了該藥究竟是如何消滅這些細(xì)菌的分子機(jī)制。這為進(jìn)一步篩選結(jié)核病候選藥物提供了重要信息。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，結(jié)核病每年在世界范圍內(nèi)造成近二百萬人死亡。吡嗪酰胺（PZA）是抗結(jié)核病一線藥物‎，這一藥物對人型結(jié)核桿菌有較好的抗菌作用，在pH5~5.5時，殺菌作用zui強(qiáng)，尤其對處于酸性環(huán)境中緩慢生長的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌是目前*殺菌藥物。之前的研究發(fā)現(xiàn)PZA起到了一種*的顯著縮短療程的作用，但是其中的分子機(jī)制，科學(xué)家們至今并不清楚。

在這篇文章中，研究人員終于找到了PZA在結(jié)核分枝桿菌（即該病的致病菌）上的標(biāo)靶，并提出了該藥究竟是如何消滅這些細(xì)菌的。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PZA水解成為吡嗪酸（或稱POA）之后，它會將核糖體蛋白RpsA作為其標(biāo)靶，而RpsA會參與蛋白質(zhì)的翻譯過程。這種反式翻譯過程對細(xì)菌在應(yīng)激情況下（如饑餓、酸性pH值和缺氧等情況下）處理受損mRNA上的停止運(yùn)作的核糖體是至關(guān)重要的。研究人員認(rèn)為，PZA能夠抑制這一過程可能是其成功治療結(jié)核病的秘密。

這種特別的抗結(jié)核藥物是結(jié)核病療法中*無法替換的藥物，因?yàn)樗軞缒切┢渌幬餆o法消滅的持久性的細(xì)菌。因此，目前抗結(jié)核病的所有候選藥物都將與PZA合并使用以取得*的療效。不過通過逐漸深入的研究，也許未來能發(fā)現(xiàn)更加有效的藥物。