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生物通報(bào)道：來(lái)自美國(guó)Scripps研究院，麻省綜合醫(yī)院拉根研究所，Theraclone Sciences公司等處的研究人員分離到了17種具有廣譜中和艾滋病病毒變種活性的新單克隆抗體，這將為艾滋病疫苗篩
閱讀：1872 發(fā)布時(shí)間：2011-9-23生物通報(bào)道 近日來(lái)自中國(guó)科學(xué)院、南京大學(xué)、美國(guó)密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院及美國(guó)康奈爾大學(xué)的研究人員在新研究中揭示了肝臟中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1通路介導(dǎo)血糖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂的新機(jī)制。這一研究成果在線(xiàn)發(fā)表在9月12日的《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上。
文章的通訊作者是中科院上海生科院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所劉勇研究員，其1995年畢業(yè)于美國(guó)Rutgers新澤西州立大學(xué)和UMDNJ-RWJ醫(yī)學(xué)院微生物與分子遺傳學(xué)專(zhuān)業(yè)，主要研究方向是利用細(xì)胞系統(tǒng)和特定小鼠與果蠅模式系統(tǒng)，借助生物化學(xué)、遺傳學(xué)和分子細(xì)胞生物學(xué)手段，研究調(diào)控體內(nèi)代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和能量平衡的分子與細(xì)胞機(jī)制等。博士研究生毛婷和邵孟樂(lè)為這篇文章的共同*作者。
細(xì)胞應(yīng)激在營(yíng)養(yǎng)失衡導(dǎo)致肥胖與2型糖尿病等代謝疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic Reticulum, ER）作為真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)折疊加工與質(zhì)量監(jiān)控、脂類(lèi)合成與分泌的重要細(xì)胞器，其穩(wěn)態(tài)平衡對(duì)于維持細(xì)胞功能至關(guān)重要。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不能承擔(dān)蛋白折疊的高負(fù)荷或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脂類(lèi)代謝發(fā)生異常，就會(huì)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER Stress）而激活未折疊蛋白響應(yīng)（Unfolded Protein Response, UPR），從而增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)對(duì)處理能力。近期大量研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是連接肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的重要病理機(jī)制之一。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1α（Inositol Requiring Enzyme 1α）是一種在進(jìn)化上具有高度保守性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感應(yīng)分子。IRE1α集蛋白激酶與核糖核酸內(nèi)切酶活性于一體，可以通過(guò)自身磷酸化被激活，在細(xì)胞應(yīng)激狀況下參與決定細(xì)胞的生死命運(yùn)。繼前期研究發(fā)現(xiàn)IRE1α通路在胰島β細(xì)胞中的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制（Qiu et al, Science Signaling, 2010）后，研究人員通過(guò)動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，肝臟中IRE1α信號(hào)通路可以感應(yīng)機(jī)體能量變化，在禁食情況下IRE1α被磷酸化激活。進(jìn)一步研究顯示，在胰島α細(xì)胞分泌的胰高血糖素（Glucagon）刺激下，蛋白激酶A （ PKA ）能夠直接使IRE1α激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的一個(gè)關(guān)鍵絲氨酸位點(diǎn)（Ser724）發(fā)生磷酸化；代謝功能實(shí)驗(yàn)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究則表明，藉此活化的IRE1α參與胰高血糖素對(duì)肝臟多種代謝途徑的調(diào)節(jié)，包括對(duì)糖異生通路的調(diào)控；在伴有空腹高血糖癥狀的肥胖小鼠模型中，胰高血糖素水平的異常升高通過(guò)PKA作用，使IRE1α處于代謝應(yīng)激下的過(guò)度激活狀態(tài)，而抑制IRE1α通路則顯著改善血糖水平并提高機(jī)體的葡萄糖耐受能力。
這些結(jié)果揭示了G蛋白偶聯(lián)受體－蛋白激酶A（GPCR－PKA）通路與IRE1α通路在功能上的信號(hào)交流，證明IRE1α不僅是蛋白折疊狀況、也是營(yíng)養(yǎng)與代謝信號(hào)的感應(yīng)器，同時(shí)提示特異調(diào)節(jié)肝臟IRE1α的活性具有防治2型糖尿病的潛力。
該項(xiàng)研究得到科技部重大研究計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委及中科院等部門(mén)的基金支持。