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CRISPR在癌癥研究中的新應(yīng)用
閱讀：772 發(fā)布時(shí)間：2015-12-8德國馬爾堡Philipps大學(xué)的研究人員建立了以CRISPR-Cas9為基礎(chǔ)的靶點(diǎn)確證方法，并在肺癌和結(jié)腸直腸癌中進(jìn)行了研究。這項(xiàng)研究前不久發(fā)表在Nature Chemical Biology雜志上，文章的通訊作者是馬爾堡Philipps大學(xué)的Thorsten Stiewe。
p53是zui早發(fā)現(xiàn)也是zui重要的腫瘤抑制子之一，被稱為基因組的守護(hù)者。這種蛋白可以作為轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞核中起作用，通過控制特定基因的表達(dá)，在細(xì)胞周期、DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡等重要過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
Mdm2失活p53是癌癥中zui常見的事件之一，因此用化合物靶標(biāo)p53-Mdm2互作是很有前景的癌癥治療策略。不過，人們對p53激活藥物面對的抵抗機(jī)制還知之甚少。
德國馬爾堡Philipps大學(xué)的研究人員建立了以CRISPR-Cas9為基礎(chǔ)的靶點(diǎn)確證方法，并在肺癌和結(jié)腸直腸癌中進(jìn)行了研究。這項(xiàng)研究前不久發(fā)表在Nature Chemical Biology雜志上，文章的通訊作者是馬爾堡Philipps大學(xué)的Thorsten Stiewe。
規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù)CRISPR與內(nèi)切酶Cas9，原本是細(xì)菌抵御病毒的重要武器?，F(xiàn)在它們已經(jīng)成為了基礎(chǔ)研究、分子治療和作物改良中的有力工具，幫助人們在多種生物中進(jìn)行基因組編輯，包括人、小鼠、大鼠、斑馬魚、秀麗隱桿線蟲、植物以及細(xì)菌。CRISPR/Cas體系包括一個(gè)稱為Cas9的DNA剪切酶，和一段與目標(biāo)DNA片段匹配的引導(dǎo)性短RNA（gRNA）。Cas9內(nèi)切酶在gRNA的引導(dǎo)下切割特定的DNA位點(diǎn)，引入多個(gè)gRNA可以同時(shí)修飾多個(gè)基因?qū)崿F(xiàn)多重基因編輯。
研究人員發(fā)現(xiàn)，nutlin的活性嚴(yán)格依賴功能性p53，這種化合物能阻斷Mdm2的p53結(jié)合區(qū)域。藥物RITA的效力與DNA損傷有關(guān)，這種藥物結(jié)合在與Mdm2互作的p53 N端。研究顯示，抵抗RITA的細(xì)胞對DNA交聯(lián)劑cisplatin也有抗性，這些細(xì)胞具有更強(qiáng)的DNA交聯(lián)修復(fù)。通過mTOR抑制劑或RNA干涉對FancD2進(jìn)行抑制，可以恢復(fù)細(xì)胞對RITA的敏感性。
這項(xiàng)研究表明，癌癥對不同化合物有特異性的抵抗機(jī)制，這大大限制了細(xì)胞對p53激活藥物的應(yīng)答。以CRISPR-Cas9為基礎(chǔ)的靶點(diǎn)確證技術(shù)可以解析上述問題，幫助人們在癌癥治療中用p53激活藥物獲得更好的效果。