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11月聚焦:癌癥轉(zhuǎn)移過程中的甲基化修飾
閱讀：763 發(fā)布時(shí)間：2016-11-30
2016年11月30日訊 /恒遠(yuǎn)生物/- -表觀基因組學(xué)指的就是指導(dǎo)基因關(guān)閉或開啟的DNA修飾，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一些表觀缺陷會引發(fā)癌癥，而且目前預(yù)測腦癌患者預(yù)后的方法也是基于表觀腫瘤亞型。然而，表觀基因組學(xué)十分復(fù)雜，作用機(jī)理并不十分明確。
近期來自中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的研究人員揭示TET2和TET3基因的甲基化修飾是黑色素瘤發(fā)生類EMT過程和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要過程，為黑色素瘤的發(fā)展提供了一個(gè)新的表觀遺傳學(xué)解釋。
這一研究成果在線公布在11月12日的Oncotarget雜志上，領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所馬潤林研究員，馬潤林研究員1998年作為中科院“百人計(jì)劃”入選者受邀回國，并于2001年獲得國家杰出青年基金，2004年又入選新世紀(jì)*“百千萬”人才國ji*人選，2009成為國務(wù)院頒發(fā)的政府特殊津貼專家。其研究組研究方向?yàn)槊庖吖δ芑蚪M學(xué)與免疫遺傳學(xué)。主要研究人類免疫與自身免疫性疾病的動物模型與組胺過敏相關(guān)基因的功能等。
上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial Mesenchymal Transition，EMT）描述了上皮來源的細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)變成間充質(zhì)樣細(xì)胞的過程。EMT的發(fā)生是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要過程。惡性黑色素瘤是起源于黑色素細(xì)胞的一種惡性腫瘤，雖然并非上皮腫瘤，其發(fā)展過程中表現(xiàn)出很多類似EMT的特征。
TET（Ten Eleven Translocation）蛋白家族是一類DNA主動去甲基化酶，從良性的黑痣發(fā)生癌變并逐步惡化的過程中，TET基因家族表達(dá)水平逐漸下調(diào)，但TET蛋白家族是否調(diào)控黑色素瘤類EMT過程的發(fā)生并不明確。5hmC水平和TET基因表達(dá)水平可能成為一個(gè)區(qū)分良性黑痣和惡性黑色素瘤的分子標(biāo)志。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)在TGF-β1誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞發(fā)生類EMT的過程中，TET2基因和TET3基因在mRNA和蛋白水平均發(fā)生表達(dá)下調(diào)，在不同來源的黑色素瘤細(xì)胞系和腫瘤組織中，TET2基因表達(dá)水平與EMT標(biāo)志基因表達(dá)水平具有相關(guān)性。
如果敲降TET2或TET3基因即能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生類似EMT的現(xiàn)象，同時(shí)多個(gè)調(diào)控EMT的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)被激活，而且DNA甲基化抑制劑處理能逆轉(zhuǎn)TGF-β1對TET2/3的抑制作用，敲降DNMT3A基因也能激活TET2和TET3的表達(dá)。研究人員還通過ChIP-PCR實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TGF-β1處理促進(jìn)了DNMT3A與TET2和TET3基因啟動子區(qū)的結(jié)合，故TGF-β1能通過激活TET2和TET3基因啟動子區(qū)發(fā)生甲基化來抑制其表達(dá)。
此外，在體外實(shí)驗(yàn)中過表達(dá)TET2基因能夠部分逆轉(zhuǎn)TGF-β1所誘導(dǎo)的類EMT過程，而在小鼠模型中，過表達(dá)TET2基因也對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有所抑制。這一研究揭示TET2和TET3基因的甲基化修飾是黑色素瘤發(fā)生類EMT過程和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要過程，為黑色素瘤的發(fā)展提供了一個(gè)新的表觀遺傳學(xué)解釋。
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