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癌基因eIF4E重編程核孔復(fù)合體來(lái)促進(jìn)mRNA輸出和致癌性轉(zhuǎn)化
閱讀：199 發(fā)布時(shí)間：2012-9-10mRNA從細(xì)胞核輸出一個(gè)高度調(diào)節(jié)的過(guò)程：大分子復(fù)合物通過(guò)核孔復(fù)合體運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)。核孔復(fù)合體是由核籃（nuclear basket）、跨過(guò)核膜的中央通道和胞質(zhì)面（通過(guò)纖絲延伸到細(xì)胞質(zhì)）組成的。
一般來(lái)說(shuō)，核輸出復(fù)合物是通過(guò)含細(xì)胞核輸出信號(hào)的蛋白、染色體區(qū)域維持蛋白1（chromosome region maintenance protein 1, CRM1）和RanGTP而形成的。它們通過(guò)核藍(lán)進(jìn)入核孔復(fù)合體，然后通過(guò)中央通道進(jìn)入胞質(zhì)面。
一旦到達(dá)胞質(zhì)面，運(yùn)輸物通過(guò)兩種機(jī)制之一的一種從核輸出復(fù)合物中釋放出來(lái)的。CRM1-運(yùn)輸物-RanGTP復(fù)合物就通過(guò)與RanGAP結(jié)合而與可溶性的RanBP1結(jié)合在一起，從而導(dǎo)致RanGTP水解，因而使得運(yùn)輸物從CRM1中釋放出來(lái)。或者，細(xì)胞質(zhì)纖絲蛋白R(shí)anBP2/Nup358（Nucleoporin 358）的RanBP1同源結(jié)構(gòu)域與RanGAP結(jié)合而導(dǎo)致RanGTP水解而將結(jié)合到CRM1上的運(yùn)輸物釋放出來(lái)。
盡管大多數(shù)mRNA利用核受體TAP/NXF1經(jīng)過(guò)核孔復(fù)合體，但是一些mRNA的輸出是通過(guò)CRM1介導(dǎo)的，包括依賴(lài)于eIF4E的mRNA輸出。
在這項(xiàng)研究中，研究人員利用免疫熒光和激光共聚焦掃描顯微鏡以及貼壁依賴(lài)性聚集點(diǎn)檢測(cè)（anchorage-dependent foci assay）方法開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，并證實(shí)eIF4E過(guò)量表達(dá)導(dǎo)致核孔復(fù)合體的胞質(zhì)面發(fā)生較大的變化，而這種變化與它的mRNA輸出和致癌活性相關(guān)聯(lián)。特別地，eIF4E顯著性地降低核孔復(fù)合體胞質(zhì)纖絲中的主要組分RanBP2，重新定位Nup214，并且提高RanBP1的水平和RNA輸出因子Gle1和 DDX19的水平。他們證實(shí)通過(guò)遺傳或藥物手段抑制eIF4E能夠阻止這些影響發(fā)生。
真核細(xì)胞翻譯起始因子eIF4E是一種強(qiáng)大的癌基因，它能夠促進(jìn)特異性的mRNA轉(zhuǎn)錄本從細(xì)胞核輸出。在一項(xiàng)新研究中，來(lái)自加拿大蒙特利爾大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)eIF4E改變核孔復(fù)合體（nuclear pore complex, NPC）的胞質(zhì)面，從而提高eIF4E的靶mRNA從細(xì)胞核輸出。
此外，他們還發(fā)現(xiàn)RanBP2是一種強(qiáng)大的抑制物，能夠特異性地抑制eIF4E的mRNA輸出功能。RanBP2過(guò)表達(dá)會(huì)特異性地抑制依賴(lài)于eIF4E的mRNA輸出通路并且損害eIF4E的致癌性轉(zhuǎn)化。RanBP2細(xì)胞質(zhì)纖絲很可能延緩關(guān)鍵性的核輸出因子的釋放到細(xì)胞核中，或者在細(xì)胞核中循環(huán)利用。但是eIF4E能夠通過(guò)間接地降低RanBP2的水平來(lái)克服這種抑制性機(jī)制。
研究人員作出結(jié)論，癌基因eIF4E改變核孔復(fù)合體的組成，而導(dǎo)致核孔復(fù)合體的胞質(zhì)面發(fā)生顯著性的改變，從而提高mRNA的輸出，并且增加它的致癌潛能。他們還猜測(cè)，這種活性可能不只是eIF4E如此，其他的癌基因也可能對(duì)核孔復(fù)合體進(jìn)行重編程而破壞正常的細(xì)胞生長(zhǎng)控制。