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新研究發(fā)現(xiàn)151個基因組區(qū)域影響人類白質(zhì)微結(jié)構(gòu)
最近更新時間：2021-7-22
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人腦中的白質(zhì)在組裝分布式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中起著關(guān)鍵作用。磁共振彌散成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）使得研究體內(nèi)白質(zhì)成為可能，據(jù)此發(fā)現(xiàn)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)（white matter microstructure）的個體間差異與各種臨床結(jié)果有關(guān)。盡管已知一般人群中的白質(zhì)差異是可遺傳的，但影響白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的常見遺傳變異卻很少被發(fā)現(xiàn)。
在一項新的研究中，為了鑒定出影響白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的遺傳變異，來自美國和丹麥的研究人員對五個數(shù)據(jù)資源中43802人的dMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。他們沿著21條腦白質(zhì)纖維束分析了五種主要的彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）模型衍生的參數(shù)。
在對34024名英國血統(tǒng)的個體進(jìn)行的GWAS發(fā)現(xiàn)中，這些作者復(fù)制了以前最大的GWAS中發(fā)現(xiàn)的44個基因組區(qū)域中的42個，并發(fā)現(xiàn)了109個與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)相關(guān)的額外區(qū)域（P < 2.3×10-10，根據(jù)研究的表型數(shù)量進(jìn)行調(diào)整）。這些結(jié)果表明白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受到多基因的強(qiáng)烈影響。在151個基因組區(qū)域中，有52個在他們對9個獨立驗證數(shù)據(jù)集的分析中達(dá)到了Bonferroni顯著性水平（P <5×10-5），其中的4個獨立驗證數(shù)據(jù)集針對非歐洲血統(tǒng)的受試者。
平均而言，常見的遺傳變異解釋了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變異的41%（標(biāo)準(zhǔn)誤差=2%）。151個確定的基因組區(qū)域可以解釋白質(zhì)微結(jié)構(gòu)32.3%的遺傳性，而以前確定的44個基因組區(qū)域只能解釋11.7%的遺傳性。作為對這些GWAS發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)驗證，這些作者觀察到少突膠質(zhì)細(xì)胞和其他膠質(zhì)細(xì)胞中活躍的調(diào)控元件內(nèi)的遺傳性富集，而在神經(jīng)元中沒有觀察到這樣的遺傳性富集。這些結(jié)果表明遺傳變異通過影響膠質(zhì)細(xì)胞的基因調(diào)控而導(dǎo)致白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化。
鑒定出影響人類腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的遺傳變異，
這些作者觀察到白質(zhì)微結(jié)構(gòu)與一系列大腦相關(guān)的復(fù)雜特征和疾?。ㄈ缯J(rèn)知功能、心血管風(fēng)險因素以及各種神經(jīng)疾病和精神疾?。┑倪z傳相關(guān)性和共區(qū)域化（colocalization）。例如，在報道的25個膠質(zhì)瘤遺傳風(fēng)險區(qū)域中，有11個也與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)相關(guān)，這說明膠質(zhì)瘤和白質(zhì)完整性之間的密切遺傳關(guān)系。此外，他們發(fā)現(xiàn)14個白質(zhì)微結(jié)構(gòu)相關(guān)基因（P <1.2 ×10-8）是79種常用神經(jīng)系統(tǒng)藥物（如抗精神病藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥以及治療帕金森病和癡呆的藥物）的靶點。
綜上所述，這項對43802名受試者的dMRI掃描的大規(guī)模研究提高了人們對人類大腦白質(zhì)纖維束的高度多基因遺傳結(jié)構(gòu)的理解。這些作者鑒定出151個與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因組區(qū)域。這些GWAS發(fā)現(xiàn)得到了構(gòu)成白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的細(xì)胞類型的富集的支持。此外，他們發(fā)現(xiàn)了白質(zhì)與各種臨床終點（如中風(fēng)、嚴(yán)重抑郁癥、精神分裂癥和注意力缺陷多動癥）之間的遺傳關(guān)系。許多常用于治療致殘性認(rèn)知障礙的藥物的作用靶點與白質(zhì)有遺傳關(guān)系，這表明許多疾病的神經(jīng)藥理學(xué)有可能通過研究這些藥物如何在大腦白質(zhì)中發(fā)揮作用而得到改善。