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重大突破!壽命增加20%,“逆轉(zhuǎn)”衰老不是夢?

閱讀:318        發(fā)布時間:2023-7-6

俗話說歲月不饒人,衰老是每個人不得不面對的現(xiàn)實(shí)。但是,隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,研究者正在探尋衰老的原因和機(jī)制,以期延緩衰老,甚至有可能逆轉(zhuǎn)衰老。

2023年4月12日,德國科隆大學(xué)Cédric Debès等在國際頂級期刊nature上發(fā)表題為“Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity"的研究論文,該研究分析了線蟲、果蠅、小鼠、大鼠和人類的轉(zhuǎn)錄過程中與衰老相關(guān)的全基因組變化。研究發(fā)現(xiàn)這五個物種中,RNA聚合酶II(Pol II)伸長速度隨著年齡的增長而增加,在延長線蟲、果蠅和小鼠壽命的條件下Pol II伸長速度降低。伴隨著這些延伸速度的變化,該研究觀察到剪接的變化,包括未剪接轉(zhuǎn)錄物的減少和更多環(huán)狀RNA的形成。該研究揭示了Pol II的延伸速度對壽命的因果貢獻(xiàn)。因此,Pol II可能是開發(fā)減緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老藥物的潛在靶點(diǎn)。

衰老會損害廣泛的細(xì)胞過程,許多會影響蛋白質(zhì)的質(zhì)量和濃度。其中,轉(zhuǎn)錄尤為重要,因為它是蛋白質(zhì)水平的主要調(diào)節(jié)因子。由于pre-mRNA加工步驟(如剪接、編輯和3′端形成)的共轉(zhuǎn)錄性質(zhì),轉(zhuǎn)錄延伸對正確的mRNA合成至關(guān)重要。事實(shí)上,轉(zhuǎn)錄延伸的失調(diào)會導(dǎo)致錯誤轉(zhuǎn)錄物的形成,并可能導(dǎo)致許多疾病。在衰老過程中,動物轉(zhuǎn)錄組經(jīng)歷了廣泛的重塑,轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)發(fā)生了大規(guī)模變化,涉及信號傳導(dǎo)、DNA損傷反應(yīng)、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、免疫反應(yīng)和干細(xì)胞可塑性。此外,一些研究發(fā)現(xiàn),與年齡相關(guān)的基因表達(dá)變異性和錯誤增加。

先前的研究發(fā)現(xiàn)飲食限制抑制胰島素信號傳導(dǎo)可以延緩許多動物的衰老并延長壽命,為了驗證Pol II伸長速度與衰老的關(guān)系,研究者采取這兩種延長壽命的干預(yù)措施,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在低熱量飲食的小鼠體內(nèi),以及在攜帶胰島素信號基因突變的蠕蟲、小鼠和果蠅中,Pol II的移動速度較慢。

圖1 Pol II的伸長速度隨著年齡的增長而增加,并因多種物種的胰島素信號傳導(dǎo)減少和飲食限制而減慢。

為了進(jìn)一步證實(shí)Pol II速度的變化影響動物壽命長短,研究人員在果蠅和蠕蟲體內(nèi)的Pol II蛋白上,利用基因編輯技術(shù)制造突變,使得突變后的Pol II速度減緩。他們發(fā)現(xiàn)帶有這些突變的動物其壽命較對照組增加了10-20%。而當(dāng)將這些突變恢復(fù)正常時,動物的壽命便也跟著縮短。類似地,通過過表達(dá)組蛋白成分來降低RNA聚合酶II的速度,以對抗與年齡相關(guān)的核小體定位變化,也延長了果蠅的壽命以及人類肺細(xì)胞和臍靜脈細(xì)胞的分裂潛力。

圖2 人體細(xì)胞模型中核小體定位的輪廓。

總之,在這項研究中,科學(xué)家使用高通量轉(zhuǎn)錄組分析來研究轉(zhuǎn)錄動力學(xué)如何受到衰老的影響,這些變化如何影響mRNA的生物合成,并闡明了這些變化在與年齡相關(guān)的生物體水平功能喪失中的作用。Pol II在轉(zhuǎn)錄過程中的重要作用已被證實(shí),其與許多疾病相關(guān)聯(lián),也有相關(guān)藥物正在研發(fā)中。nature評論指出,檢視這些藥物對衰老的影響或許是研究細(xì)胞衰老的下一步,讓我們期待這項創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)能夠早日轉(zhuǎn)化成臨床可行的療法,讓逆衰老不再只是醫(yī)學(xué)界的夢想。


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