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約翰霍普金斯大學(xué)Stephen J Meltzer于2022年11月30日發(fā)表在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE（19.319/Q1）上題為“Generation and multiomic profiling of a TP53/CDKN2A double-knockout gastroesophageal junction organoid model"的文章，TP53和CDKN2A的失活發(fā)生在賁門(mén)（GEJ）腫瘤發(fā)生早期，但前期缺少賁門(mén)向賁門(mén)癌轉(zhuǎn)化的模型，本研究通過(guò)類器官和基因編輯相結(jié)合，在正常賁門(mén)類器官模型上，把TP53 / CDKN2A基因雙敲除，模擬了癌癥轉(zhuǎn)化過(guò)程包括代謝和表觀基因組等變化，為腫瘤研究及臨床治療缺少合適模型時(shí)，提供了新的思路。

研究項(xiàng)目背景：

TP53和CDKN2A的失活發(fā)生在賁門(mén)（GEJ）腫瘤發(fā)生早期。由于缺乏GEJ特異性疾病模型，尚未研究TP53和CDKN2A在GEJ失活的癌癥促進(jìn)影響。本研究通過(guò)野生型原代人GEJ類器官模型和CRISPR-Cas9介導(dǎo)的TP53和CDKN2A雙敲除編輯的轉(zhuǎn)化GEJ類器官模型。雙基因敲除的GEJ類器官體外形態(tài)表現(xiàn)發(fā)育不良、具有原腫瘤特征以及能夠小鼠體內(nèi)成瘤。

脂質(zhì)組學(xué)分析成功篩查到變化顯著的脂質(zhì)—血小板活化因子（PTAF）。通過(guò)siRNA干擾或抑制劑（WEB2086）抑制PTAF/PTAF受體減弱了TP53 / CDKN2A基因敲除類器官的增殖和體內(nèi)成瘤。TP53 / CDKN2A雙重失活破壞了轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基組，特別是FOXM1。FOXM1通過(guò)與PTAF受體啟動(dòng)子結(jié)合激活PTAFR轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步擴(kuò)增PTAF-PTAFR途徑。

研究路線圖

研究結(jié)果

1人正常賁門(mén)類器官的建立和表性特征

2 TP53/CDKN2A雙基因敲除促進(jìn)賁門(mén)類器官的增殖、增生和腫瘤轉(zhuǎn)化

3 脂質(zhì)組學(xué)MALDI-IMS 測(cè)序：在TP53/CDKN2AKO賁門(mén)類器中篩選到PTAF 變化zui顯著

4 通過(guò)siRNA干擾和抑制劑WEB2086抑制PTAF/PTAF表達(dá)，達(dá)到抑制TP53/CDKN2AKO賁門(mén)類器官增值和小鼠體內(nèi)成瘤

5 DNA甲基組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序：篩選到FOX家族在雙敲除腫瘤類器官中低甲基化zui顯著的序列之一

6 ChIP-seq功能驗(yàn)證：FOXM1與PTAFR啟動(dòng)子的直接結(jié)合，增強(qiáng)GEJ類器官中的PTAFR表達(dá)和增殖

本研究中，通過(guò)基因編輯對(duì)兩種關(guān)鍵的抑癌基因進(jìn)行敲除，成功誘導(dǎo)賁門(mén)類器官向腫瘤方向轉(zhuǎn)化，構(gòu)建賁門(mén)-賁門(mén)癌轉(zhuǎn)化類器官模型，為腫瘤早期發(fā)生發(fā)展的探索提供了新的方向，也為后續(xù)其他臨床疾病研究提供了造模的新方向，造模的新方向—類器官模型。

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