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限速生脂酶，包括乙酰-CoA 羧化酶 (ACC)、脂肪酸合成酶 (FAS)、ATP-檸檬酸裂解酶 (ACLY) 和硬脂酰 CoA 去飽和酶 (SCD) 。脂類，包括脂肪、蠟、固醇和脂溶維生素等。近年來，我們對脂質(zhì)在癌變過程（正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞的過程）中的作用的理解有了重大進(jìn)展1。當(dāng)正常細(xì)胞逃避控制其生長的過程時，腫瘤就會發(fā)生。長期以來的研究表明，癌細(xì)胞的特征是脂質(zhì)合成增加，這主要是因為分裂細(xì)胞的細(xì)胞膜需要脂質(zhì)，因此開發(fā)針對脂質(zhì)生成反應(yīng)限速步驟的癌癥療法是合乎邏輯的。有一篇很好的綜述介紹了脂質(zhì)代謝與癌癥的關(guān)系，其中有大量的背景資料和詳實的插圖2，另一篇綜述則對脂質(zhì)生成抑制劑的治療前景和挑戰(zhàn)提出了更多見解3。本期通訊將重點介紹治療癌癥的生脂酶抑制劑的最新進(jìn)展。

1.癌細(xì)胞中的脂類代謝

脂類在脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞中合成，其中一些脂質(zhì)，如α-亞麻酸和亞油酸，哺乳動物無法從頭制造，需要從食物中獲取。癌細(xì)胞傾向于制造自己的脂類，這使得它們可以繞過強加給其他細(xì)胞的一些生長限制。它們在乙酰-CoA 羧化酶 (ACC)、脂肪酸合成酶 (FAS)、ATP-檸檬酸裂解酶 (ACLY) 和硬脂酰 CoA 去飽和酶 (SCD) 等限速生脂酶水平升高的幫助下做到了這一點4。除細(xì)胞生長外，腫瘤還以多種方式利用脂質(zhì)，包括致癌信號，這凸顯了癌癥中脂質(zhì)代謝的復(fù)雜性。腫瘤細(xì)胞可增加新脂肪的生成、脂肪酸的攝取和脂肪酸的氧化，以產(chǎn)生能量和積累脂肪。癌癥通過改變脂質(zhì)代謝來調(diào)節(jié)鐵蛋白沉積介導(dǎo)的細(xì)胞死亡、支持轉(zhuǎn)移以及與腫瘤微環(huán)境的相互作用2。不幸的是，健康的組織，特別是免疫系統(tǒng)中的健康組織，也需要脂質(zhì)，這就限制了一般代謝抑制劑的效用5。

圖1：脂肪酸合成和可能成為潛在藥物靶點的關(guān)鍵酶示意圖。

2．乙酰-CoA羧化酶

乙酰-CoA羧化酶（ACCs）有兩種異構(gòu)體：ACC1和ACC2，又稱 ACCα 和 ACCβ，是哺乳動物新陳代謝的核心酶，能夠介導(dǎo)脂肪酸合成、糖酵解和其他碳轉(zhuǎn)化（圖 1）。ACCs將乙酰-CoA轉(zhuǎn)化為丙二酰-CoA6，這些酶有望成為癌癥治療的靶點。在一些癌細(xì)胞中的 ACC 水平升高，一些小分子抑制劑已進(jìn)入臨床試驗的不同階段。ND-646可以阻斷這兩種異構(gòu)體，從而阻止非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展7,8。肝臟特異性ND-654在小鼠身上進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)它能減少肝細(xì)胞腫瘤11。當(dāng)這些抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)化療一起測試時，它們抑制腫瘤生長的效果比未聯(lián)合治療的效果更好8,9。有關(guān) ACCs 在疾病調(diào)控中的作用的更多信息，請參閱 Wang 等人最近的一篇綜述10。

3.脂肪酸合成酶

脂肪酸合成酶(FAS)通過連續(xù)添加乙?；鶃順?gòu)建脂質(zhì)碳鏈，最終生成棕櫚酸酯(圖1)，因此，這種酶是另一個有吸引力的抗癌抑制靶點。這種酶的上調(diào)與多種癌癥有關(guān)，F(xiàn)AS 抑制劑 Fasnall 在小鼠模型中可抑制乳腺癌，無論是單獨使用還是與卡鉑聯(lián)合使用11。然而，F(xiàn)asnall 體現(xiàn)了針對單一代謝途徑進(jìn)行癌癥治療的復(fù)雜性，它似乎減少了一半的體外乳腺癌腫瘤，但是增加了另一半，因此有人建議需要針對多種代謝途徑進(jìn)行治療，作為常規(guī)治療的補充12。奧美拉唑是一種非處方藥，可用于控制胃灼熱，它是一種溫和的FAS抑制劑，副作用很少，因此已被重新用于癌癥治療。目前，它正被用于多種癌癥的臨床試驗2。小干擾RNA(SiRNA)是一種小片段的RNA，可通過與特定的 mRNA 結(jié)合并使其失活，從而特異性地抑制蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。其中一種靶向 FASN 翻譯的 siRNA ，在小鼠模型中減少腫瘤方面顯示出了良好的治療效果。最近的一篇綜述介紹了針對處于應(yīng)激狀態(tài)的癌細(xì)胞的脂肪酸代謝13。

4.ATP-檸檬酸裂解酶

ATP-檸檬酸裂解酶(ACLY)將檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為乙酰-CoA和草酰乙酸酯(圖1)。這種酶在包括肺癌14和肝癌15在內(nèi)的多種癌癥中高度表達(dá)，抑制這種酶可抑制癌癥16。最近有一篇綜述專門對 ACLY 抑制劑作為癌癥治療的臨床和臨床前應(yīng)用進(jìn)行了闡述17。ACLY抑制劑BMS-303141成功地抑制了肝細(xì)胞癌（HCC）18。小分子ACLY抑制劑ETC-1002已經(jīng)在多種非癌癥疾病的臨床試驗中得到了深入的研究。ETC-1002在肝臟中被修飾，這對其活性非常重要9。組織特異性是抗癌藥物非常理想的特性，ETC-1002 與FGFR1抑制劑 PD173074 或PD-L1聯(lián)用，可減少肝細(xì)胞癌的發(fā)生20。腸道微生物衍生的乙酰-CoA 可繞過 ACLY 抑制，這一點在治療肝癌時尤為重要21。然而，ETC-1002也可以激活A(yù)MPK，AMPK通過抑制乙酰-CoA 羧化酶來減緩脂肪生成19。因此，ETC-1002值得進(jìn)一步研究。

5.硬脂酰-CoA 去飽和酶

棕櫚酸是一種豐富的飽和脂肪酸，可被硬脂酰-CoA 不飽和酶(SCD；圖1)去飽和，并生成棕櫚油酸22。飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸的比例在腫瘤細(xì)胞中處于微妙的平衡狀態(tài)，破壞這種平衡可以殺死腫瘤細(xì)胞23,24。腫瘤的生長速度往往會超過正常血管的形成速度，這就需要腫瘤形成新的血管來獲得營養(yǎng)和氧氣。細(xì)胞中氧氣的耗盡會導(dǎo)致不飽和脂肪酸的合成不足，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡25。新的SCD抑制劑正在進(jìn)行臨床前癌癥試驗，其中 MF-438 和 CAY 10566 可通過改變膜磷脂組成減少卵巢癌的發(fā)生26。雖然A939572能減少原發(fā)性黑色素瘤的生長，但卻增加了肺轉(zhuǎn)移27，這提示了我們新陳代謝途徑是如何相互關(guān)聯(lián)的。

6.未來展望——脂質(zhì)酶與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移

癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的過程是一個復(fù)雜的過程，很少有細(xì)胞能完成轉(zhuǎn)移。能完成轉(zhuǎn)移的細(xì)胞依賴于脂質(zhì)代謝，但有關(guān)這些脂質(zhì)酶對轉(zhuǎn)移的影響的數(shù)據(jù)卻很復(fù)雜。例如，抑制ACCs會增加Acytl-CoA的水平，這可能會抑制 ACC1 刺激的乳腺癌轉(zhuǎn)移28。一些轉(zhuǎn)移到大腦的癌癥會選擇缺乏脂質(zhì)的區(qū)域，因為這些癌細(xì)胞可以制造自己的脂質(zhì)；因此，靶向 FAS 能有效防止轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌細(xì)胞存活29。一般說來，癌細(xì)胞的特點是脂代謝升高，這是由限速生脂酶控制的。不幸的是，健康的細(xì)胞也需要脂質(zhì)，所以我們的目標(biāo)是減緩而不是停止這些關(guān)鍵酶的活性，這樣做往往會減緩癌癥的生長。通過小分子抑制劑抑制脂質(zhì)代謝的變化已經(jīng)成為癌癥研究的一個有廣闊前景的領(lǐng)域2。

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