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脂質納米顆粒（LNPs）有望徹di改變現(xiàn)代醫(yī)學。這項技術具有巨大的發(fā)展?jié)摿Γ梢猿絺魅静〉姆懂?，到達曾經(jīng)被認為無法用藥的靶點，治療幾乎wu窮無盡的疾病。但這一領域仍處于起步階段，要充分釋放LNPs的潛力，還有許多挑戰(zhàn)需要克服。

LNPs的用途

多年來，科學家們已經(jīng)在簡化細胞模型和培養(yǎng)瓶中證明了核酸療法的潛力。然而，這些概念驗證實驗在現(xiàn)實生活中的應用更具挑戰(zhàn)性，因為在生物體內(nèi)施用這些療法會增加其復雜性。LNPs使這些療法的施用方式成為可能，既能防止它們在體內(nèi)降解，又能將它們輸送到靶點。

LNPs大大增加了尋找可藥物靶點的機會。有了LNPs，就有可能超越傳統(tǒng)的小分子療法，轉而采用基于核酸的療法。有了正確的設計，就有可能設計出適用于疫苗接種、蛋白質替代療法和治療基因敲除的各種有效載荷的LNPs。

LNPs的局限性

基于mRNA的xin冠疫苗在某些方面簡化了LNP的應用。這些疫苗的接種頻率很低，一旦原有的保護作用開始減弱，就會注射加強針，而且肌肉注射的方式也很方便。雖然有效載荷的短暫性有助于通過強烈刺激免疫反應使基于mRNA的xin冠疫苗成為可能，但當需要產(chǎn)品的持久性時，傳統(tǒng)mRNA-LNPs的短暫性就成了限制因素。

因此需要采用其他方法來實現(xiàn)有效的蛋白質替代。理論上講，頻繁服用LNPs可能會導致免疫反應和顆粒失活，不過自擴增RNA（saRNA）可能有助于延長給藥間隔時間2。saRNA不僅能延長蛋白質表達的持續(xù)時間，還能使用較低劑量的RNA，從而減少不良反應。通過LNPs傳遞CRISPR/Cas9等基因編輯工具和相關的引導RNA可確保治療變化的持久性，但也有倫理方面的考慮。研究人員正在積極研究如何改變LNPs的脂質成分以及添加特定的靶向配體，以解決這些問題，但仍有許多工作要做1,3,4。

LNP安全性和有效性方面的進展

與傳統(tǒng)藥物一樣，LNP的配制必須做到利大于弊。LNP必須在儲存和體內(nèi)轉運過程中保持穩(wěn)定，并避免被免疫系統(tǒng)檢測到，以到達其作用靶點。也就是說，LNPs必須有足夠長的體內(nèi)半衰期，但其配方必須能快速、wan全地消除核酸有效載荷，避免在輸送核酸有效載荷后產(chǎn)生有毒代謝物。

LNP由可電離陽離子脂質、輔助脂質、甾醇脂質和PEG化脂質的脂質混合物組成?？呻婋x陽離子脂質是核酸有效載荷封裝和LNP效能的主要驅動力，但它們也與LNP的耐受性、免疫原性和細胞毒性交織在一起5。

在可電離陽離子脂質中添加多種環(huán)境響應特性，大大提高了這些脂質的生物相容性和生物降解性6,8。可電離的陽離子脂質含有在低pH值時獲得的瞬時正電荷，利用這種電荷不僅能封裝核酸有效載荷，還能將核酸有效載荷輸送到細胞中，并在毒性最小的情況下促進內(nèi)質體逸出。酯或酰胺連接基團可被內(nèi)源酶裂解，從而促進這些脂質在細胞吸收時降解，而加入生物可還原的二硫鍵則有助于促進核酸貨物在細胞質中釋放7,8。

不過，一些可電離的陽離子脂類具有免疫刺激作用，其本身也能誘導免疫激活1。雖然這可以起到佐劑的作用，對疫苗等某些治療方式有益，但在其他一些適應癥中，這種作用就不那么理想了。重復給藥LNPs所刺激的免疫反應會隨著時間的推移抑制蛋白質的翻譯，這是將LNPs大規(guī)模應用于蛋白質替代療法需要克服的一個重大障礙。

使用聚乙二醇脂質也會引起對免疫原性的擔憂1,9。聚乙二醇化脂類可防止免疫系統(tǒng)的疏松作用和清除作用，使LNP成為隱形制劑，從而保護LNP在全身循環(huán)中不被迅速清除。它們能延長LNP的半衰期，有助于確保將其安全送達靶細胞。然而，PEG化脂類會引起炎癥反應并阻礙微粒的吸收，這種現(xiàn)象被稱為“PEG困境"9。PEG化脂類可能具有免疫原性，導致PEG化過敏癥和抗PEGIgM和IgG的產(chǎn)生，這與PEG化脂類的意圖背道而馳，會加速LNPs的血液清除1。聚乙二醇化脂類也是又大又笨重的分子，雖然其目的是防止免疫系統(tǒng)攝取微粒，但也可能在遞送過程中抑制微粒的攝取，從而限制向靶細胞遞送治療藥物10。

研究人員一直在探索在LNP制劑中降低免疫原性并具有類似隱形活性的新技術。聚肌氨酸（pSAR）是一種基于內(nèi)源性氨基酸的合成聚合物，有望在LNPs中替代PEG化脂類11。用pSAR替代PEG化脂類配制的LNPs已被證明具有很高的轉染效率，而且免疫原性較低。因此，pSAR功能化LNPs有可能在不相應增加副作用的情況下提高LNP的效力。

LNP表面修飾的靶標選擇性

開發(fā)可選擇性靶向組織、細胞甚至亞細胞特異性位點的LNP是許多研發(fā)工作的重點。靶向療法不僅能擴大LNP的應用范圍，而且與傳統(tǒng)的小分子療法一樣，還能減少不必要的副作用。

利用基礎生物學所賦予的被動遞送功能，一些靶點相對容易進入，而另一些則比較困難，需要經(jīng)過深思熟慮設計的主動靶向機制。某些器官的結構有利于LNPs的積聚。由于體積小，LNPs很容易穿過上皮有柵欄的器官和/或接受高比例心輸出量的器官，如肝、脾和肺12-14。一些研究人員找到了改變LNP脂質成分的方法，以進一步將LNP引導到這些器官。定制LNP的凈表面電荷，以實現(xiàn)組織滋養(yǎng)（凈表面電荷為正值、中性和負值的LNP可分別靶向肺、肝臟和脾臟）。在傳統(tǒng)的四組份LNP混合物中加入第五種脂質，即脂質SORT分子，采用選擇性器官靶向(SORT)方法可進一步調整LNP的遞送15,16。然而，肝臟、脾臟和肺部以外的部位也會出現(xiàn)很多疾病。要將LNP推向醫(yī)學的前沿，就必須制定戰(zhàn)略，將LNP輸送到任何部位。

由于血腦屏障的存在，影響大腦的疾病很難治療。盡管LNPs體積很小，但它們不會被動地穿過血腦屏障。一些研究人員并沒有與生物學作斗爭，而是找到了利用生物學的巧妙方法。Qiaobing Xu的實驗室了解到神經(jīng)遞質是內(nèi)源性分子，其中一些可以穿過血腦屏障，因此合成了基于色胺的新型脂質，色胺是許多神經(jīng)遞質共有的官能團17。這些源于神經(jīng)遞質的類脂質（稱為NT類脂質）可以讓原本不透腦的LNP制劑通過血腦屏障。

抗體介導的遞送也可用于實現(xiàn)特異性細胞靶向。用針對特定受體的抗體裝飾LNPs表面，是一種將LNPs引導到靶細胞的有趣策略。然而，蛋白質和脂質之間的化學共軛很困難，而且要將抗體錨定在LNP表面并保持其功能定位也很有挑戰(zhàn)性18。利用錨定二級scFv靶向（ASSET）分子的靶向平臺可以解決這些問題。脂質化的單鏈可變片段（scFv）很容易與LNPs結合。它們能識別抗體的Fc區(qū)并與之結合，確?？贵w的Fab能與配體結合。使用這種方法可以利用大量的抗體-抗原配對，它可能被證明是靶向細胞特異性遞送的多功能平臺。

未來脂質的考慮因素

LNP制劑中最大的懸而未決問題之一是如何在不產(chǎn)生過多免疫原性的情況下提高LNP效力。新型脂質的鑒定是許多研發(fā)工作的主題。目前有大量可離子化的陽離子脂質可供使用，而且其可用性和數(shù)量還在不斷增加。對可離子化陽離子脂質的極性頭部基團、連接基團和/或疏水尾部進行改性，將繼續(xù)提高LNPs的封裝和轉染效率，同時不影響生物相容性或生物降解性。

研究人員可能會發(fā)現(xiàn)，合理設計新的脂質很有好處。有些研究人員可能會從內(nèi)源化合物中獲得靈感，就像開發(fā)pSAR功能化LNP和NT類脂一樣。使用由內(nèi)源性構件構建的LNP成分可以避免毒性，因為它們更容易生物降解或代謝成親水性更好、毒性最小的內(nèi)源性化合物。事實上，一些研究人員已經(jīng)開始探索外泌體—“自然界的脂質納米顆粒"--作為一種更具生物仿生性的核酸療法遞送途徑19。還有一些人則希望利用現(xiàn)有化合物的特性來開發(fā)新的脂質。已經(jīng)有人采用這種方法，利用已知的類收費受體（TLR）激動劑的結構，開發(fā)出具有特殊佐劑活性的新脂質。事實上，在傳統(tǒng)的四組分LNP中加入佐劑類脂，可以增強SARS-CoV-2mRNA疫苗的細胞免疫反應，而且小鼠的耐受性良好20。

我們正處于一個新時代的開端，LNP技術已經(jīng)發(fā)展到可以實現(xiàn)曾經(jīng)只是假設的療法的地步。要繼續(xù)在這一領域取得進展，可能需要整合多種方法來解決LNP目前存在的局限性，并開展合作研發(fā)工作，汲取各科學學科的廣泛專業(yè)知識，將LNP帶到現(xiàn)代醫(yī)學的前沿。

參考文獻：

【1】Rohner, E., Yang, R., Foo, K.S., et al.Nat. Biotechnol. 40(11), 1586-1600 (2022).

【2】Aliahmad, P., Miyake-Stoner, S.J., Geall, A.J., et al. Cancer Gene Ther. 30(6), 785-793 (2023).

【3】Witzigmann, D., Kulkarni, J.A., Leung, J., et al.Adv. Drug Deliv. Rev. 159, 344-363 (2020).

【4】Schlich, M., Palomba, R., Costabile, G., et al.Bioeng. Transl. Med. 6(2), e10213 (2021).

【5】Albertsen, C.H., Kulkarni, J.A., Witzigmann, D., et al.Adv. Drug Deliv. Rev. 188, 114416 (2022).

【6】Bost, J.P., Barriga, H., Holme, M.N., et al.ACS Nano 15(9), 13993-14021 (2021).

【7】Han, X., Zhang, H., Butowska, K., et al. Nat. Commun. 12(1), 7233 (2021).

【8】Maier, M.A., Jayaraman, M., Matsuda, S., et al.Mol. Ther. 21(8), 1570-1578 (2013).

【9】Zalba, S., Ten Hagen, T.L.M., Burgui, C., et al. J Control. Release 351, 22-36 (2022).

【10】Digiacomo, L., Renzi, S., Quagliarini, E., et al. Nanomed.: Nanotechnol. Biol. Med. 102697 (2023).

【11】Nogueira, S.S., Schlegel, A., Maxeiner, K., et al.ACS Appl. Nano Mater. 3(11) 10634-10645 (2020).

【12】Dilliard, S.A., and Siegwart, D.J. Nat. Rev. Mater. 8(4), 282-300 (2023).

【13】Hammond, S.M, Aartsma-Rus, A., Alves, S., et al. EMBO Mol. Med. 13(4), e13243 (2021).

【14】Nakamura, T., Sato, Y., Yamada, Y., et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 188, 114417 (2022).

【15】Kularatne, R.N., Crist, R.M., and Stern, S.T. Pharmaceuticals (Basel)15(7), 897 (2022).

【16】Wang, X., Liu, S., Sun, Y., et al. Nat. Protoc. 18(1), 265-291 (2023).

【17】Ma, F., Yang, L, Sun, Z., et al. Sci. Adv. 6(30), eabb4429 (2020).

【18】Kedmi, R., Veiga, N., Ramishetti, S., et al. Nat. Nanotechnol. 13(3), 214-219 (2018).

【19】Tenchov, R., Sasso, J.M., Wang, X., et al.ACS Nano. 16(11), 17802-17846 (2022).

【20】Han, X., Alameh, M.-G.., Butowska, K., et al. Nat. Nanotechnol. 18(9), 1105-1114 (2023).

關于Cayman

Cayman Chemical公司成立于1980年，在過去20年的發(fā)展中，一直向全球科學工作者提供多研究領域的生化、免疫試劑和分析試劑盒，其產(chǎn)品被廣泛應用于腫瘤、氧化氮、神經(jīng)學、凋亡、氧化性損傷、內(nèi)分泌學等不同研究領域。

Cayman Chemical可提供各種用于檢測的特色試劑盒，如：類花生酸類物質、游離的生物標志、環(huán)核苷、激素及氧化氮等；也提供多種高質量試劑，包括：類花生酸類物 質、氧化氮試劑及許多相關脂質、脂肪酸、酶和抗體。

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