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通過冷刺激改變的整體代謝，棕色脂肪介導(dǎo)腫瘤抑制
 
曹教授課題組研究各種疾病中血管生成的基本機(jī)制，這是血管形成的關(guān)鍵過程。目標(biāo)是了解血管生成在最常見和致命的人類疾病(如癌癥、代謝性疾病和心血管疾病)的發(fā)病和進(jìn)展中的分子和功能機(jī)制。

背景部分介紹：
代謝改變是癌癥和惡性細(xì)胞的標(biāo)志之一，惡性細(xì)胞經(jīng)常重編程代謝以促進(jìn)其生長(zhǎng)、增殖、遷移和生存。大多數(shù)癌癥所共有的代謝改變的一個(gè)顯著特征是葡萄糖的高攝取，并通過發(fā)酵代謝產(chǎn)生乳酸。在有氧條件下，癌細(xì)胞利用葡萄糖-發(fā)酵-乳酸途徑以ATP的形式利用能量。與健康細(xì)胞線粒體中的葡萄糖wan全氧化相比，腫瘤細(xì)胞中以葡萄糖為基礎(chǔ)的有氧糖酵解的速率加快了10-100倍，且超過70%的人類癌癥顯示糖酵解基因的擴(kuò)增表達(dá)。葡萄糖攝取是有氧糖酵解的一個(gè)限速步驟，由癌細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUTs)介導(dǎo)。隨著腫瘤的生長(zhǎng)，缺氧變得明顯，缺氧通過缺氧誘導(dǎo)因子-1α (HIF-1α)觸發(fā)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控上調(diào)GLUT1, GLUT1是癌細(xì)胞中關(guān)鍵的GLUT表達(dá)。
BAT是一種通過產(chǎn)生熱量來消耗能量的特殊組織。冷適應(yīng)、飲食和藥物引發(fā)的交感神經(jīng)激活誘導(dǎo)BAT激活和白色脂肪組織(WAT)轉(zhuǎn)化為棕色樣表型。因此，活化的BAT和褐化的WAT通過非寒顫產(chǎn)熱(NST)產(chǎn)生熱量，這是由線粒體內(nèi)膜中表達(dá)的解偶聯(lián)蛋白1 (UCP1)介導(dǎo)的。越來越多的證據(jù)表明，葡萄糖有助于BAT產(chǎn)熱，而基因敲低Glut1和Glut4或己糖激酶明顯損害代謝。BAT導(dǎo)的NST是肥胖和糖尿病動(dòng)物減輕體重和改善代謝功能障礙的有效能量消耗機(jī)制。由于成人中存在大量的BAT組織質(zhì)量，因此推測(cè)激活BAT產(chǎn)熱作用將為治療肥胖和2型糖尿病提供一種有吸引力的方法。
在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)冷刺激誘導(dǎo)的BAT激活顯著抑制了依賴于UCP1產(chǎn)熱作用的各種實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)。BAT的去除和Ucp1基因的缺失恢復(fù)了冷刺激下腫瘤的生長(zhǎng)速度。作者提供了NST觸發(fā)的腫瘤抑制機(jī)制的見解。最后，提供了在成年健康人和輕度寒冷暴露的癌癥患者中BAT激活的初步發(fā)現(xiàn)。低溫暴露也顯著降低了人類腫瘤中的葡萄糖攝取。該發(fā)現(xiàn)為癌癥治療提供了一個(gè)概念，并將為癌癥患者提供實(shí)質(zhì)性的臨床益處。

主要結(jié)果部分：
1. 冷刺激表型：抑制異種移植和遺傳自發(fā)腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤小鼠的總生存期并改變TME（腫瘤微環(huán)境）

a: 將結(jié)腸癌進(jìn)行小鼠皮下移植，分別經(jīng)過30°和4°生長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)冷刺激（4°）下，腫瘤體積相對(duì)較小；
b：經(jīng)過生存曲線分析，發(fā)現(xiàn)冷刺激下荷瘤小鼠生長(zhǎng)周期明顯較長(zhǎng)；
c-d：為了研究在30°C熱中性和4°C冷暴露條件下TME的變化，使用多種標(biāo)記進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，檢測(cè)各種細(xì)胞成分。發(fā)現(xiàn)低溫改善了結(jié)直腸癌腫瘤的缺氧，腫瘤微血管的密度也顯著降低，Ki-67測(cè)量的腫瘤細(xì)胞的增殖率受到顯著抑制，但細(xì)胞凋亡未見明顯變化；
e-f：乳腺癌及腸腺瘤抑制得到相似結(jié)果。

2. 冷刺激使荷瘤小鼠的BAT活化增加和葡萄糖攝取向BAT轉(zhuǎn)變

a：在30°C和4°C條件下，首先H&E染色發(fā)現(xiàn)4°下， 結(jié)腸癌（crc）荷瘤小鼠的BAT產(chǎn)生了多室的結(jié)構(gòu)；對(duì)荷瘤小鼠的UCP1（產(chǎn)熱相關(guān)重要基因）、COX4（線粒體內(nèi)的一種酶）和CD31（代表微血管密度）進(jìn)行組織學(xué)和免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)均有顯著升高；
b-d：接下來，通過PET-CT成像分析測(cè)量荷瘤小鼠各器官對(duì)18f-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)的攝取，在30°C下，18F-FDG分布主要在腫瘤中積累，在BAT中發(fā)現(xiàn)了適度的信號(hào)，然而，4°C下顯著刺激了18F-FDG在肩胛骨間BAT (iBAT)中的分布，盡管不同溫度下腫瘤大小大致相等，但在腫瘤中幾乎檢測(cè)不到18F-FDG信號(hào)
e：值得注意的是，在異種移植和自發(fā)腫瘤模型中，冷刺激荷瘤小鼠空腹血糖水平顯著降低；
f：胰島素和葡萄糖耐受試驗(yàn)顯示，在冷暴露條件下，異種移植物和自發(fā)腫瘤模型的胰島素敏感性和快速葡萄糖清除明顯改善。

3. 去除BAT：消除冷刺激引起的腫瘤抑制

為了確定BAT激活在腫瘤抑制中的作用，接下來對(duì)荷瘤小鼠進(jìn)行了手術(shù)切除BAT：
a：有趣的是，去除BAT可顯著提高4°C下的血糖水平；
b：重要的是，BAT的去除幾乎消除了冷刺激對(duì)腫瘤的抑制作用；相比之下，在30°C下，BAT去除對(duì)腫瘤生長(zhǎng)沒有影響；
c：在MMTV-PyMT乳腺癌荷瘤小鼠中也去除BAT，發(fā)現(xiàn)wan全消除了冷刺激誘導(dǎo)的腫瘤抑制
d：在相同腫瘤大小的情況下，通過去除BAT，乳腺癌中冷刺激減少的18F-FDG攝取wan全被中和，BAT與30°C暴露組沒有區(qū)別；
e-f：BAT的去除也消除了腫瘤缺氧、血管生成和腫瘤細(xì)胞冷刺激增殖的減少。

4. 冷刺激后: BAT糖酵解代謝增加mTOR信號(hào)活化增加, 腫瘤中相反

通過刪除BAT來消除冷誘導(dǎo)的腫瘤抑制，這表明BAT在冷條件下的激活可能會(huì)改變腫瘤代謝。為了研究這種可能性，作者使用了基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)方法。
a：RNA-seq和基因富集分析顯示，冷刺激的結(jié)直腸癌腫瘤的糖酵解和脂質(zhì)代謝均減弱；
b：詳細(xì)的代謝組學(xué)分析顯示，冷刺激的結(jié)直腸癌荷瘤小鼠的BAT糖酵解顯著增加；
c：相比之下，關(guān)鍵的糖酵解成分在冷刺激的腫瘤中顯著減少；
d：特別是，在冷刺激的腫瘤中，Glut1、Glut4和Glut7等GLUTs的水平顯著降低，相比之下，低溫暴露下BAT中Glut4和糖酵解相關(guān)基因顯著升高；
e-f：與抑制腫瘤糖酵解一致，CRC腫瘤中磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、AKT和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的激活也被冷暴露顯著抑制。

5. 高糖喂養(yǎng)和UCP1缺乏消除了冷刺激引起的腫瘤抑制

為了驗(yàn)證腫瘤和活化BAT之間的血糖競(jìng)爭(zhēng)假說是否是冷誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)抑制的關(guān)鍵，作者在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中實(shí)施了高糖喂養(yǎng)。
a：有趣的是，給crc -荷瘤小鼠喂食15%葡萄糖可以消除冷暴露對(duì)腫瘤的抑制作用；
b：為了進(jìn)一步闡明高糖喂養(yǎng)在腫瘤生長(zhǎng)恢復(fù)中的可能機(jī)制，分析了低溫暴露下CRC腫瘤中GLUT1的表達(dá)。有趣的是，在4°C時(shí)，高糖喂養(yǎng)將葡萄糖攝取恢復(fù)到與30°C高糖喂養(yǎng)組沒有區(qū)別的水平；
c：值得注意的是，高糖喂養(yǎng)通過磷酸化顯著增強(qiáng)PI3K和AKT的激活，以及GLUT1在冷刺激腫瘤中的表達(dá)；
d：由于UCP1是脂肪組織中負(fù)責(zé)NST的關(guān)鍵線粒體蛋白，在腫瘤實(shí)驗(yàn)中使用了UCP1敲除小鼠。如所料，刪除UCP1基因消除了這種作用。UCP1基因缺失消除了冷刺激對(duì)腫瘤的抑制作用；
e：PET-CT掃描分析顯示冷暴露BAT無明顯葡萄糖攝取。

6. 研究成果對(duì)人體的適用性：癌癥患者中的BAT激活

為了在各種動(dòng)物模型中研究該發(fā)現(xiàn)與人類的相關(guān)性，作者在健康人類和癌癥患者中進(jìn)行了可耐受的低溫刺激。研究招募了健康志愿者(3男3女，年齡在22至25歲之間)。這些健康個(gè)體穿著非常輕薄的衣服，每天處于在16°C的微冷環(huán)境中2-6小時(shí)，連續(xù)14天。
a：PET掃描分析顯示，男性和女性組的一些個(gè)體在鎖骨上、頸椎和胸骨旁區(qū)域的雙側(cè)區(qū)域表現(xiàn)出明顯的BAT激活；
接下來，作者對(duì)一名18歲的霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行了初步研究。本研究時(shí)，該患者已接受阿霉素、博來霉素、長(zhǎng)春花堿、達(dá)卡巴嗪聯(lián)合化療5個(gè)周期。研究是在第五個(gè)化療周期進(jìn)行的?；颊叽┲p薄的衣服，處于22°C的微冷環(huán)境中7天。
b：PET-CT掃描顯示雙側(cè)鎖骨上、頸椎和胸骨旁區(qū)域有大量的BAT，并隨著大量攝入18F-FDG而激活；然而，將該患者暴露在28°C環(huán)境中4天顯著降低了18F-FDG的攝取和BAT的激活；
c-f：CT影像分析證實(shí)縱膈區(qū)存在淋巴瘤，這表明在溫暖暴露期間顯著減輕了18F-FDG的吸收。

冷刺激抑制腫瘤的機(jī)制示意圖 

在熱中性溫度下，癌細(xì)胞主要通過糖酵解獲得能量，即糖酵解Warburg效應(yīng)。腫瘤中的血管生成血管提供足夠的葡萄糖供腫瘤消耗。WAT脂肪細(xì)胞(WAs)和BAT脂肪細(xì)胞(BAs)都保持代謝惰性，沒有顯著的葡萄糖攝取和產(chǎn)熱活性。糖酵解產(chǎn)生的ATP分子和其他代謝物支持腫瘤細(xì)胞高速增殖。在寒冷的環(huán)境下，sWAT和BAT經(jīng)歷褐變過程，顯著增加葡萄糖攝取和產(chǎn)熱。由于活化的BAT和sWAT中葡萄糖攝取升高，腫瘤中的葡萄糖攝取顯著減少。因此，低溫暴露下的腫瘤生長(zhǎng)通過幾種可能的機(jī)制受到抑制:
1) 由于激活BAT和WAT中的葡萄糖再分配，腫瘤中葡萄糖供應(yīng)減少；
2) 緩解腫瘤缺氧：由于糖酵解有限，酸中毒和腫瘤缺氧減少；此外，腫瘤生長(zhǎng)緩慢也減輕了腫瘤缺氧；通過冷暴露緩解腫瘤缺氧也會(huì)降低GLUTs的表達(dá)水平，GLUTs是葡萄糖攝取的限制因素;
3) 脂質(zhì)代謝物對(duì)糖酵解的合理抑制。

最后，對(duì)于該研究，優(yōu)寧維生物在這里做了相關(guān)的研究流程圖（如下），希望有助于大家更好的理解本文。
研究流程圖

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