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研究內(nèi)皮細胞作為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的潛在治療靶標(biāo)
閱讀：2080發(fā)布時間：2020-1-8
內(nèi)皮細胞和屏障完整性的維持
內(nèi)皮細胞形成血管的內(nèi)層并介導(dǎo)與血液的重要相互作用。內(nèi)皮層是單層，充當(dāng)血液和內(nèi)部環(huán)境之間的屏障。維持屏障完整性對于動態(tài)平衡至關(guān)重要，破壞該屏障可能會導(dǎo)致液體不適當(dāng)?shù)貪B出血管。屏障的完整性在很大程度上受緊密連接的調(diào)節(jié)，緊密連接是在相鄰細胞之間發(fā)現(xiàn)的蛋白復(fù)合物，可以進行細胞旁運輸或通過相鄰細胞之間的空間運輸。
可以使用專門的培養(yǎng)系統(tǒng)在體外研究內(nèi)皮細胞單層，其中內(nèi)皮細胞形成緊密的連接并變成極化的單層，可以跨其測量電阻。這使得研究人員可以監(jiān)測阻隔層完整性的變化，因為電阻隨著阻隔層滲透性的增加而降低。重要的是，不同緊密連接蛋白表達的變化可能會影響通透性，并對屏障完整性產(chǎn)生后續(xù)影響。
Lifeline®內(nèi)皮細胞在肺損傷研究中的作用
急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）發(fā)生在液體進入肺部并阻礙呼吸時，這是由于肺泡（肺部的氣囊）和相關(guān)的毛細血管，血液和空氣在其中交換氧氣的交匯點之間的分解所致。該空間由內(nèi)皮屏障維持，該內(nèi)皮屏障在ARDS的后期階段可滲透，從而允許液體進入肺泡空間并終導(dǎo)致肺水腫。
由于細胞外基質(zhì)功能障礙也可能發(fā)生血管滲漏。特別是，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達增加與更嚴重的急性肺損傷（ALI）有關(guān)。在一項新的藥理研究研究中，Artham和同事假設(shè)在ALI期間，內(nèi)皮Akt和FoxO信號傳導(dǎo)會影響stromelysin1（MMP3）的表達和活性并介導(dǎo)肺水腫。作者首先使用Lifeline®人原代肺內(nèi)皮細胞（HPAEC）來證明脂多糖（LPS）用于誘導(dǎo)肺損傷，可降低Akt，F(xiàn)oxO1和FoxO3a的磷酸化。作者假設(shè)FoxO1和FoxO3a是claudin-5的轉(zhuǎn)錄阻遏物，claudin-5是一種調(diào)節(jié)緊密連接完整性的重要緊密連接蛋白。為了測試這一點，他們用LPS處理了人微血管內(nèi)皮細胞（HMEC）和Lifeline®HPAEC，發(fā)現(xiàn)claudin-5的表達以部分依賴FoxO活性的方式下降。
接下來，使用極化單層培養(yǎng)系統(tǒng)，作者發(fā)現(xiàn)LPS處理增加了單層滲透性，在用FoxO抑制劑處理后有所改善。單獨使用Akt抑制劑治療可顯著提高單層滲透性。為了證實Akt信號在LPS誘導(dǎo)的屏障通透性中的作用，作者使用shRNA敲低了HMEC中的Akt，這導(dǎo)致通透性增加和claudin-5表達降低。LPS處理對缺乏Akt的細胞沒有其他影響。
為了研究體內(nèi)這些作用，作者使用了僅在內(nèi)皮細胞中敲低Akt1的小鼠模型。經(jīng)氣管內(nèi)滴注LPS誘導(dǎo)ALI后，該小組發(fā)現(xiàn)與APS1完整的LPS治療小鼠相比，缺乏Akt1的小鼠肺損傷，肺水腫和血管滲漏增加。進一步敲低FoxO1 / 3a或用FoxO抑制劑治療可改善LPS誘導(dǎo)的肺損傷。
為了證實stromelysin1在LPS應(yīng)答中對內(nèi)皮屏障通透性的Akt-FoxO調(diào)節(jié)中的作用，作者發(fā)現(xiàn)用LPS或Akt抑制劑處理內(nèi)皮細胞可增加stromelysin1的表達。用FoxO抑制劑治療后，LPS誘導(dǎo)的stromelysin1表達可能會逆轉(zhuǎn)。作者使用具有LPS誘導(dǎo)的肺損傷的小鼠，能夠證明FoxO或stromelysin1抑制劑可減輕LPS誘導(dǎo)的肺損傷。此外，該小組還表明，LPS處理可降低小鼠肺中claudin-5的表達，而FoxO或stromelysin1抑制劑可部分逆轉(zhuǎn)這種表達。后，要確定stromelysin1是否可以用作治療靶標(biāo)，
總之，這項研究的結(jié)果確定了Akt1-FoxO-間質(zhì)溶素1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸，該信號軸可能通過claudin-5的表達調(diào)節(jié)ALI期間的內(nèi)皮屏障完整性和肺水腫。重要的是，這些發(fā)現(xiàn)還表明FoxO信號傳導(dǎo)和溶血素1是ARDS的潛在治療靶標(biāo)。
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