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2020-6-12 閱讀(2632)
Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)是一種Ⅰ型跨膜蛋白，是人類免疫系統(tǒng)的重要模式識別受體家族，可識別病原體*分子模式(PAMP)，并激活先天性免疫反應(yīng)。人TLR家族有多個成員，其中研究較明確的是TLR1-TLR9，可分為兩類：TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6主要位于細(xì)胞膜表面；TLR3、TLR7、TLR8和TLR9主要位于細(xì)胞內(nèi)涵體（endosomal）膜表面。在細(xì)胞內(nèi)TLR主要以同源或異二聚體形式存在，在識別PAMP后，TLR改變其構(gòu)象并將信號傳遞給TRIF、TRAM、MyD88和TIRAP等連接蛋白，激活NF-κb和IRF信號通路，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和干擾素的產(chǎn)生。
TLR8是目前研究和藥物開發(fā)應(yīng)用較多的TLR受體，主要表達(dá)在單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和髓樣樹突狀細(xì)胞中，是提高機(jī)體免疫應(yīng)答、癌癥免疫治療和感染性疾病治療的重要靶點(diǎn)。TLR8激動劑是目前藥物研發(fā)主要方向，部分激動劑目前已進(jìn)入臨床開發(fā)階段。在自然狀態(tài)下，TLR8主要由病原體RNA激活，目前已有多種人工合成化合物被證明是有效的TLR8激動劑。在抗病毒感染方面，TLR8參與抗病毒反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)，TLR8激動劑能夠激活固有免疫系統(tǒng)，啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)IFN和其它細(xì)胞因子釋放，具有連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁作用，可作為治療病毒感染的一種免疫療法。TLR8激動劑在癌癥中也有很好的治療潛力，其目的是誘導(dǎo)腫瘤免疫反應(yīng)，通過激活樹突狀細(xì)胞/自然殺傷細(xì)胞，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化來發(fā)揮其抗腫瘤作用，此外還能改善抗體藥物的免疫反應(yīng)，尤其是ADCC活性降低的個體。
