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上海申知心生物科技有限公司

主營產(chǎn)品: 高血脂癥動物模型,心血管疾病動物模型,缺血性心臟病動物模型

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Aβ蛋白注射致癡呆模型構(gòu)建
Aβ蛋白注射致癡呆模型構(gòu)建
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更新時(shí)間:2025-05-09 16:45:31瀏覽次數(shù):1071

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【簡單介紹】
Aβ蛋白注射致癡呆模型構(gòu)建:Aβ蛋白注射模型基于淀粉樣蛋白級聯(lián)假說,通過外源性引入Aβ寡聚體或纖維片段模擬阿爾茨海默?。ˋD)的病理特征
【詳細(xì)說明】

一、模型構(gòu)建的核心機(jī)制

Aβ蛋白注射模型基于淀粉樣蛋白級聯(lián)假說,通過外源性引入Aβ寡聚體或纖維片段模擬阿爾茨海默?。ˋD)的病理特征。Aβ通過以下機(jī)制誘導(dǎo)癡呆:

  1. 神經(jīng)毒性作用:Aβ寡聚體可抑制長時(shí)程增強(qiáng)(LTP),增強(qiáng)突觸長時(shí)程抑制(LTD),導(dǎo)致突觸功能異常

  2. 氧化應(yīng)激與炎癥:Aβ激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞,釋放TNF-α、IL-6等促炎因子,同時(shí)產(chǎn)生活性氧(ROS)破壞神經(jīng)元

  3. 代謝通路干擾:Aβ通過結(jié)合APP近膜區(qū)(JM區(qū)域),改變構(gòu)象多樣性,抑制α螺旋形成,促進(jìn)β折疊聚集。

  4. 微環(huán)境阻塞:Aβ沉積導(dǎo)致腦細(xì)胞間隙液流動受阻,影響代謝廢物清除及營養(yǎng)交換,加速神經(jīng)元死亡。


二、模型構(gòu)建的關(guān)鍵步驟

1. 實(shí)驗(yàn)動物選擇
  • 物種與品系:常用C57BL/6小鼠或Wistar大鼠,因其血腦屏障通透性適中且腦容量適合立體定位操作。

  • 性別與年齡:多選用成年雌性(3-6月齡),因雌激素可能影響Aβ代謝,需通過去卵巢手術(shù)模擬絕經(jīng)后狀態(tài)以增強(qiáng)病理表型。


2. Aβ肽制備
  • 肽段選擇:優(yōu)先使用Aβ1-42(毒性強(qiáng)于Aβ40),需通過以下步驟預(yù)聚集:

    • 溶解與老化:將凍干Aβ1-42溶于六氟異丙醇(HFIP),離心去除未溶物,真空干燥后重懸于無菌生理鹽水(1 mM),37°C孵育7天形成寡聚體。

    • 質(zhì)量控制:通過硫黃素T熒光法或圓二色性光譜驗(yàn)證β折疊結(jié)構(gòu)形成

3. 注射方式與定位
  • 腦室注射(ICV)

    • 麻醉與固定:腹腔注射戊ba比妥鈉(40 mg/kg),固定于立體定位儀,保持顱骨水平。

    • 定位坐標(biāo)

  • 小鼠:前囟后0.8 mm,中線旁1.5 mm,深度2.5 mm(側(cè)腦室)。

  • 大鼠:前囟后2.0 mm,旁開1.5 mm,深度3.0 mm

    • 注射參數(shù):單次注射Aβ1-42(2-5 μg/μL,總劑量4-10 μg)或慢性灌注(200 ng/d,持續(xù)14天)。

  • 海馬內(nèi)注射:針對空間記憶損傷研究,定位海馬CA1區(qū)(前囟后3.0 mm,旁開2.0 mm,深度2.8 mm)。

4. 手術(shù)操作要點(diǎn)
  • 微滲透泵植入:使用ALZET泵連接導(dǎo)管,泵體埋置于頸部皮下,導(dǎo)管經(jīng)顱骨鉆孔固定,灌注速率0.25 μL/h。

  • 感染控制:術(shù)中用慶大霉素沖洗創(chuàng)口,術(shù)后連續(xù)3天注射頭孢曲松(50 mg/kg)。


三、模型驗(yàn)證與評估方法

1. 行為學(xué)檢測
  • 新異位置識別(NORT) :評估短期記憶,造模后實(shí)驗(yàn)組對新異物體探索時(shí)間顯著減少(p<0.01)。

  • Morris水迷宮:測試空間記憶,模型組逃避潛伏期延長,目標(biāo)象限停留時(shí)間縮短。

  • Y迷宮自發(fā)交替:反映工作記憶,AD模型組交替率低于對照(正常>70%,模型<50%)

2. 病理學(xué)分析
  • 免疫組化:抗Aβ抗體(如6E10)標(biāo)記老年斑,定量海馬和皮層淀粉樣沉積面積。

  • 銀染與剛果紅染色:顯示神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)及淀粉樣纖維雙折射

  • 電鏡觀察:超微結(jié)構(gòu)顯示突觸前囊泡減少及線粒體腫脹。

3. 生化指標(biāo)檢測
  • ELISA定量:腦勻漿中Aβ42水平升高,磷酸化tau(p-tau S396/S404)增加。

  • 炎癥因子檢測:ELISA或Luminex多因子檢測TNF-α、IL-1β升高。

4. 功能成像
  • 微型PET/MRI:動態(tài)觀察腦葡萄糖代謝(18F-FDG攝取減少)及海馬體積wei縮

  • 磁示蹤成像:新型技術(shù)顯示細(xì)胞間隙液流動受阻,定量Aβ沉積區(qū)域擴(kuò)散系數(shù)下降30%以上。


四、模型優(yōu)勢與局限性

優(yōu)勢:
  1. 快速造模:ICV注射可在1-2周內(nèi)誘導(dǎo)認(rèn)知障礙,優(yōu)于轉(zhuǎn)基因模型(需6-12月)。

  2. 可控性強(qiáng):可精確調(diào)控Aβ劑量與聚集狀態(tài),適用于藥物干預(yù)時(shí)序研究。

  3. 病理可逆性:通過聚焦超聲或納米紅光可清除Aβ斑塊,驗(yàn)證治療策略

局限性:
  1. 非wan全病理模擬:缺乏tau病理的級聯(lián)反應(yīng),需聯(lián)合tau注射或轉(zhuǎn)基因動物。

  2. 急性毒性偏差:高劑量Aβ可能引發(fā)非特異性炎癥,需設(shè)置溶媒對照組。

  3. 種屬差異:嚙齒類動物Aβ代謝通路與人存在差異,需謹(jǐn)慎外推結(jié)論。


五、與其他AD模型的聯(lián)合應(yīng)用策略

  1. 雙重注射模型:ICV注射Aβ聯(lián)合側(cè)腦室注射tau蛋白(P301L突變體),模擬AD雙重病理

  2. 基因-環(huán)境交互模型:APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠疊加Aβ注射,加速斑塊沉積并加重認(rèn)知損傷。

  3. 代謝干預(yù)模型:去卵巢大鼠+Aβ注射+高脂飲食,研究雌激素缺乏與代謝綜合征對AD的協(xié)同作用。


六、研究應(yīng)用實(shí)例

  1. 藥物篩選:D3肽通過結(jié)合Aβ17-26疏水區(qū),抑制β折疊形成,減少模型小鼠海馬神經(jīng)元丟失(減少40%)

  2. 機(jī)制解析:Aducanumab在ICV模型中顯示清除可溶性Aβ寡聚體,改善突觸可塑性。

  3. 治療驗(yàn)證:聚焦超聲聯(lián)合微泡開放血腦屏障,使模型大鼠腦內(nèi)Aβ清除率提升50%,空間記憶恢復(fù)至對照水平。


七、優(yōu)化方向與前沿技術(shù)

  1. 靶向遞送系統(tǒng):使用脂質(zhì)體或外泌體包裹Aβ,提高腦內(nèi)定位精度。

  2. 動態(tài)監(jiān)測:植入式光纖記錄系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)測Aβ注射后神經(jīng)元鈣信號變化。

  3. 類器官模型:人源iPSC誘導(dǎo)腦類器官+Aβ微注射,模擬AD全病理譜



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