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美國(guó)FDA繼2019年9月13日發(fā)出警示在雷尼替丁樣品中檢出NDMA后，于2020年4月1日發(fā)布公告要求制藥商立即從市場(chǎng)上撤回所有處方和非處方（OTC）雷尼替丁產(chǎn)品。這是正在進(jìn)行對(duì)雷尼替丁（商品名 Zantac，善胃得）中N-亞硝基二甲胺（NDMA）污染物管控的新舉措。FDA已經(jīng)確定，某些雷尼替丁產(chǎn)品中的雜質(zhì)會(huì)隨著時(shí)間的推移以及在高于室溫條件下存儲(chǔ)而增加，并可能導(dǎo)致消費(fèi)者暴露于不可接受的雜質(zhì)水平中。

NDMA是個(gè)什么鬼？

NDMA全名N-二甲基亞硝胺又稱(chēng)二甲基亞硝基胺，分子式C2H6N2O，分子量74.08，黃色液體，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，屬于亞硝胺類(lèi)化合物。NDMA的合成通常由二甲胺與亞硝酸鹽在酸性條件下反應(yīng)生成。

根據(jù)ICH M7通則對(duì)基因毒性雜質(zhì)的分類(lèi)原則，NDMA應(yīng)屬于第一類(lèi)已知誘變性和致癌性的物質(zhì)。在世界衛(wèi)生組織癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單中NDMA被列為2A類(lèi)致癌物。

NDMA大事記

1、2018年7月5日

歐盟醫(yī)藥管理局（EMA）公告宣布，中國(guó)某藥企原料藥纈沙坦含有雜質(zhì)NDMA。

2、2018年7月13日

FDA發(fā)布通告，提醒醫(yī)生和患者關(guān)于幾種含有纈沙坦活性成分的高血壓和心力衰竭治療藥的自愿召回。召回原因是纈沙坦原料藥中含有基因毒性雜質(zhì)NDMA。

3、2018年9月28日

FDA對(duì)中國(guó)某藥企部分產(chǎn)品發(fā)布進(jìn)口禁令，意大利要求歐盟國(guó)家停止進(jìn)口該公司纈沙坦原料藥及中間體。歐盟也在其網(wǎng)站發(fā)布類(lèi)似公告。

4、2019年9月13日

FDA警示在雷尼替丁樣品中檢出亞硝基二甲胺（NDMA）。

5、2019年12月5日

美國(guó)FDA宣布開(kāi)始檢測(cè)一線降糖藥二甲雙胍的樣品是否含有超過(guò)限度的致癌物NDMA，如果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍藥品中存在高含量的NDMA，將酌情建議召回。

NDMA從哪來(lái)？

遺傳毒性雜質(zhì)主要來(lái)源于原料藥合成過(guò)程中的起始物料、中間體、試劑和反應(yīng)副產(chǎn)物。此外，藥物在合成、儲(chǔ)存或者制劑生產(chǎn)過(guò)程中也可能會(huì)降解產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì)。藥物中NDMA的可能來(lái)源包含以下方面：

1. 硝酸環(huán)境下與體系中的二甲胺發(fā)生反應(yīng)得到

2. 藥物本身發(fā)生降解產(chǎn)生二甲胺，然后繼續(xù)與硝酸鹽反應(yīng)得到

3. 生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用了二甲胺前體試劑，由其發(fā)生降解得到

4. 藥物含有二甲胺或者類(lèi)似結(jié)構(gòu)，通過(guò)氯胺化或者氧化等途徑降解產(chǎn)生NDMA，如雷尼替丁、二甲雙胍等

5. 藥物合成過(guò)程中使用了疊氮試劑或亞硝酸鹽，在有二甲胺供體的情況下反應(yīng)生成NDMA，如四氮唑類(lèi)藥物纈沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦等

6. 其他途徑引入，如制藥用水、輔料等

NDMA限度值？

根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，NDMA的可接受限度AI值為0.005~0.016 µg/kg，換算后為0.375~1.2 µg/天。根據(jù)不同藥物的用藥特點(diǎn)，對(duì)NDMA的限度做了不同要求。2018年12月FDA發(fā)布了血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）藥物中NDMA的可接受攝入量為96 ng/天。NMPA對(duì)纈沙坦的生產(chǎn)要求中規(guī)定了NDMA的限度不得過(guò)千萬(wàn)分之三（相當(dāng)于EMA的暫定參考限定值0.3 ppm）。此外，在FDA的公告信中也提到二甲雙胍中NDMA的可接受日攝入水平為96 ng/天，根據(jù)該值及大日劑量則可計(jì)算出二甲雙胍藥品中NDMA的限度控制水平。如鹽酸二甲雙胍片大日劑量為2 g，則該產(chǎn)品中NDMA的可接受攝入水平是0.048 ppm。

對(duì)于雷尼替丁，FDA在公告信中提到，建議制藥公司如檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NDMA超出可接受日攝入水平（雷尼替丁96 ng/天或0.32 ppm）則因召回其產(chǎn)品。此次全面撤回是發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)NDMA會(huì)隨著時(shí)間的推移以及在高于室溫條件下存儲(chǔ)而增加，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的用藥安全問(wèn)題。

NDMA如何測(cè)？

藥品中遺傳毒性雜質(zhì)NDMA的含量極微，控制限度比較低，對(duì)檢測(cè)方法靈敏度提出了很高的要求。目前中國(guó)NMPA、美國(guó)FDA、歐洲藥典委員會(huì)EDQM及加拿大衛(wèi)生部等機(jī)構(gòu)公布的NDMA檢測(cè)方法主要有GCMS、GC-MS/MS、LC、LC-HRMS、LC-MS/MS法等。隨著美國(guó)雷尼替丁的退市，今后雷尼替丁中的NDMA測(cè)定需求尚未可知，但其他藥品如沙坦類(lèi)藥物、替丁類(lèi)藥物、二甲雙胍等這些藥物中的基因毒性雜質(zhì)地測(cè)定仍將繼續(xù)。

LCMS-8050同時(shí)測(cè)定沙坦類(lèi)

藥物中NDMA、NDEA和NMBA

5.0 ng/mL標(biāo)準(zhǔn)樣品MRM色譜圖

島津版完整解決方案

在經(jīng)歷范圍內(nèi)對(duì)基因毒性雜質(zhì)致癌的恐慌之后，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)越來(lái)越警惕其他藥物可能受到污染的風(fēng)險(xiǎn)。從纈沙坦到雷尼替丁，再到二甲雙胍，由遺傳毒性雜質(zhì)NDMA引起的風(fēng)波接連不斷，NDMA控制的重要性不言而喻。為規(guī)范和指導(dǎo)化學(xué)藥物中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)研究和審評(píng)，2020年1月6日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《化學(xué)藥物中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，面向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)。為了更好地對(duì)該類(lèi)藥物中的遺傳毒性雜質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制，島津公司開(kāi)發(fā)了基于GCMS、GCMS/MS、LC、LCMS/MS以及Q-TOF平臺(tái)的相關(guān)藥物中NDMA檢測(cè)方法，精心匯編了《化學(xué)藥中遺傳毒性雜質(zhì)NDMA的檢測(cè)方案》。此外，為了應(yīng)對(duì)制藥行業(yè)相關(guān)用戶(hù)的需求，島津分析中心還編寫(xiě)了《藥品中基因毒性雜質(zhì)檢測(cè)整體解決方案》，收入了藥品中磺酸酯類(lèi)、亞硝胺類(lèi)、殘留溶劑等基因毒性雜質(zhì)的應(yīng)用方案。希望我們的工作能夠?yàn)槟鷰?lái)幫助。