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冷凍干燥仍是保存單克隆抗體等敏感生物制藥品的關(guān)鍵方法。傳統(tǒng)上，其穩(wěn)定機(jī)制可通過玻璃化來解釋，玻璃化能最小化冷凍干燥餅中分子的流動(dòng)性，還可通過水分替代來恢復(fù)因水分去除而中斷的分子間相互作用。本研究提出了一種新的設(shè)計(jì)策略，將水分活度和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度作為主要指標(biāo)來預(yù)測(cè)冷凍干燥制劑的長期穩(wěn)定性。水分活度是通過水分活度系數(shù)和（殘留）水分含量的乘積來計(jì)算的，它作為分子間相互作用和冷凍干燥物中殘留水分含量影響的共同指標(biāo)。本研究利用擾動(dòng)鏈統(tǒng)計(jì)締合流體理論模型通過活度系數(shù)計(jì)算預(yù)測(cè)有利的輔料組合，并使用Gordon-Taylor方程計(jì)算玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg），從而確定了有利的輔料系統(tǒng)，如蔗糖/四氫嘧啶混合物，這些系統(tǒng)提供了具有廣泛穩(wěn)定性范圍的配方窗口。通過穩(wěn)定性研究對(duì)該方法進(jìn)行了驗(yàn)證，確認(rèn)水分活度在0.025~0.25范圍內(nèi)的制劑表現(xiàn)出高（長期）穩(wěn)定性。本研究通過將水-輔料相互作用和殘留水分含量納入預(yù)測(cè)模型中，推進(jìn)了制劑開發(fā)，超越了傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)方法，為設(shè)計(jì)穩(wěn)定的生物制藥品制劑提供了一條穩(wěn)健的途徑。這使得盡管殘留水分低（因此玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高），但通過合理的輔料濃度和組合，仍有可能實(shí)現(xiàn)高/有利的水分活度。

這項(xiàng)工作證明了水分活度可以作為抗體穩(wěn)定性的可靠指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與加速穩(wěn)定性測(cè)試（9個(gè)月，40°C）后的單體保留率存在明顯的相關(guān)性。傳統(tǒng)方法通常僅考慮輔料成分或殘留水分來進(jìn)行制劑開發(fā)。本研究強(qiáng)調(diào)，輔料選擇和殘留水分的影響/效應(yīng)可以并且應(yīng)該像使用水分活度那樣進(jìn)行評(píng)估。本研究還表明，不存在普遍優(yōu)最的殘留水分水平。水平取決于所使用的特定輔料及其與水的相互作用。我們開發(fā)了一種創(chuàng)新的設(shè)計(jì)方法，該方法基于水分活度計(jì)算，有助于識(shí)別有前景的輔料和輔料混合物，用于（冷凍干燥）制劑。通過應(yīng)用這種方法，我們能夠預(yù)測(cè)具有增強(qiáng)（長期）穩(wěn)定性的制劑組成和制劑條件，且?guī)缀鯚o需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過加速穩(wěn)定性研究（9個(gè)月，40°C）對(duì)預(yù)測(cè)的制劑進(jìn)行了驗(yàn)證，這證實(shí)了我們的設(shè)計(jì)方法的有效性和可靠性，從而也證實(shí)了水分活度作為設(shè)計(jì)參數(shù)的適用性。這項(xiàng)工作標(biāo)志著制劑開發(fā)方面的進(jìn)步，為從傳統(tǒng)的試錯(cuò)方法轉(zhuǎn)向更具戰(zhàn)略性和基于模型的開發(fā)過程提供了途徑。這種方法還提高了在早期開發(fā)階段識(shí)別出穩(wěn)定且有效的抗體制劑的可能性，并加快了識(shí)別速度。

Water Activity as an Indicator for Antibody Storage Stability in Lyophilized Formulations

Maximilian Z?h, Christoph Brandenbusch, Sebastian Gro?l, Gerhard Winter, and Gabriele Sadowski

Molecular Pharmaceutics 2025 22 (2), 918-926

DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.4c01106