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本文作者：沈嘉偉

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天組

對(duì)棲息于這顆藍(lán)色星球上的生命而言，光是一切生命產(chǎn)生的源動(dòng)力，也是生命體最重要的感知覺(jué)輸入之一。同時(shí)生命體根據(jù)外界環(huán)境條件控制體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝平衡是生存的必須，而代謝紊亂會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重疾病，哺乳動(dòng)物已經(jīng)進(jìn)化出了精確和復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)用于持續(xù)動(dòng)態(tài)調(diào)控血糖代謝。大量公共衛(wèi)生調(diào)查顯示夜間過(guò)多光源暴露顯著增加肥胖和糖尿病等代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)，那么光作為最重要的外部環(huán)境因素，其是否直接調(diào)控血糖代謝？其中涉及哪類感光的細(xì)胞、何種神經(jīng)環(huán)路以及外周靶器官，這些方面的問(wèn)題一直沒(méi)有得到解答。

2023年1月20日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天教授研究團(tuán)隊(duì)在Cell在線發(fā)表題為Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究成果。

該工作發(fā)現(xiàn)了光直接通過(guò)激活視網(wǎng)膜上特殊的感光細(xì)胞，經(jīng)視神經(jīng)至下丘腦和延髓的系列神經(jīng)核團(tuán)傳遞信號(hào)，最終通過(guò)交感神經(jīng)作用于外周的棕色脂肪組織，直接壓抑了機(jī)體的血糖代謝能力。值得指出的是，這項(xiàng)工作不但在小鼠動(dòng)物模型上系統(tǒng)回答了光調(diào)節(jié)血糖代謝的生物學(xué)機(jī)理，在人體試驗(yàn)上也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，顯示光調(diào)節(jié)血糖代謝可能廣泛存在于哺乳動(dòng)物界。研究人員首先對(duì)小鼠執(zhí)行葡萄糖耐受性檢測(cè)（GTT），發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)小時(shí)的光暴露顯著降低了小鼠的血糖耐受性。哺乳動(dòng)物光感受主要依賴于視網(wǎng)膜上的各類感光細(xì)胞。除了經(jīng)典的視錐（Cones）視桿（Rods）細(xì)胞介導(dǎo)圖像視覺(jué)感知之外，光也能直接激活視網(wǎng)膜上的第三類感光細(xì)胞視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（ipRGC），它依靠自身表達(dá)的視黑素（Melanopsin）對(duì)波長(zhǎng)靠近480nm的短波長(zhǎng)藍(lán)光敏感。ipRGC支配諸多下游腦區(qū)進(jìn)而調(diào)控如瞳孔對(duì)光反射、晝夜節(jié)律、睡眠和情緒認(rèn)知功能。光降低血糖耐受性通過(guò)何種感光細(xì)胞介導(dǎo)？通過(guò)基因工程手段，研究人員逐一使視網(wǎng)膜各類感光細(xì)胞喪失感光能力，發(fā)現(xiàn)光誘發(fā)血糖不耐受由ipRGC感光獨(dú)立介導(dǎo)（圖1）。接著研究人員進(jìn)一步探究視網(wǎng)膜至腦內(nèi)的哪些核團(tuán)參與光調(diào)節(jié)糖代謝。下丘腦是調(diào)控機(jī)體代謝的重要區(qū)域，其中與ipRGC有較密集連接的是下丘腦視交叉上核SCN和視上核SON核團(tuán)。已知數(shù)周光照模式的改變能夠通過(guò)影響節(jié)律中樞SCN，造成生物鐘節(jié)律紊亂，進(jìn)而間接影響到血糖代謝功能。研究人員分別損毀或利用化學(xué)遺傳手段操控ipRGC投射的SCN和SON核團(tuán)，發(fā)現(xiàn)了光急性降低血糖耐受性這一過(guò)程獨(dú)立于生物鐘節(jié)律系統(tǒng)，而由ipRGC-SON的神經(jīng)環(huán)路直接介導(dǎo)（圖1）。結(jié)合大量神經(jīng)環(huán)路示蹤和操控手段，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ipRGC-SONOXT（視上核內(nèi)催產(chǎn)素(Oxytocin)能神經(jīng)元）-SONAVP（SON內(nèi)抗利尿激素(Vasopressin)能神經(jīng)元）-PVN（下丘腦室旁核）-NTSVgat（孤束核的GABA能抑制性神經(jīng)元）-RPa（中縫蒼白核）這樣一條腦內(nèi)六級(jí)長(zhǎng)程神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)光降低血糖耐受性（圖1）。

圖1：在小鼠上，光激活ipRGC-SONOXT-SONAVP-PVN-NTSVgat，壓抑RPa和支配脂肪的交感神經(jīng)，進(jìn)而壓抑棕色脂肪產(chǎn)熱降低血糖耐受性光影響血糖代謝必然通過(guò)外周血糖代謝的器官來(lái)執(zhí)行，考慮到在環(huán)路水平上光降低血糖耐受通過(guò)中縫蒼白核（RPa），該核團(tuán)是調(diào)節(jié)棕色脂肪組織（BAT）活性的交感前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的主要部位。因此研究人員將研究鎖定在棕色脂肪組織，而棕色脂肪組織的重要作用之一是代謝葡萄糖或脂肪，直接產(chǎn)熱以維持體溫穩(wěn)態(tài)。研究人員發(fā)現(xiàn)光能顯著壓抑棕色脂肪組織的溫度，進(jìn)一步通過(guò)阻斷交感神經(jīng)對(duì)棕色脂肪組織的投射、以及利用熱中性環(huán)境溫度壓抑棕色脂肪組織活性的手段，確定了光降低血糖耐受性是通過(guò)壓抑脂肪組織消耗血糖的產(chǎn)熱所導(dǎo)致（圖1）。夜行性的小鼠和晝行性的人類在諸多光調(diào)控的生理過(guò)程中表現(xiàn)既有相反也有相同的效應(yīng)。光是否同樣降低人的血糖耐受？研究人員分別使用ipRGC敏感的藍(lán)光與ipRGC不敏感的紅光，測(cè)試人在不同波長(zhǎng)光線照射下的血糖耐受性。結(jié)果顯示在藍(lán)光照射下人的血糖耐受性顯著下降。進(jìn)一步研究人員將被試者處于熱中性溫度環(huán)境中（熱中性溫度下棕色脂肪組織活性被壓抑）進(jìn)行了血糖耐受性測(cè)試，結(jié)果顯示光不再壓抑血糖耐受。上述實(shí)驗(yàn)提示光降低人的血糖耐受性可能也是由ipRGC感知光線且通過(guò)影響棕色脂肪組織的活性所介導(dǎo)（圖2）。

圖2：在人體上，光可能通過(guò)同樣的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制壓抑棕色脂肪產(chǎn)熱降低血糖耐受性。相較于白天，夜晚人的血糖耐受性更低。

對(duì)這項(xiàng)工作的幾點(diǎn)啟示：

“Nothing in biology makes sense except in the light of evolution”，光壓抑血糖代謝這一神經(jīng)生理功能可能用于動(dòng)物快速響應(yīng)不同太陽(yáng)輻照條件，以維持體溫穩(wěn)態(tài)。在戶外環(huán)境中太陽(yáng)光可以為動(dòng)物提供大量的熱輻射，這可以滿足部分的體溫維持需求，而在動(dòng)物進(jìn)入洞穴或樹蔭等諸多太陽(yáng)光輻照顯著降低的環(huán)境中時(shí)，機(jī)體就需要迅速響應(yīng)這種輻照減少帶來(lái)的熱量輸入損失。光通過(guò)這條“眼-腦-棕色脂肪”通路快速減低脂肪對(duì)葡萄糖的利用以降低產(chǎn)熱，在光輻照減少的時(shí)候，棕色脂肪不再被光壓抑，快速代謝血糖來(lái)維持體溫穩(wěn)態(tài)。冷暖光也許并非單純心理作用，可能存在生理基礎(chǔ)。日常生活中短波光環(huán)境（藍(lán)）讓人感覺(jué)到?jīng)鏊?，而長(zhǎng)波光環(huán)境（紅）讓人覺(jué)得溫暖，因此它們才被賦予了冷暖光的定義。冷暖色一直被定義為心理上的冷熱感受。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)短波長(zhǎng)光敏感的ipRGC在藍(lán)光下壓抑脂肪組織產(chǎn)熱，而在紅光下脂肪組織處于活躍狀態(tài)。因此我們?cè)谶M(jìn)入藍(lán)光環(huán)境下產(chǎn)生的那種“冷”的感覺(jué)，有可能是由于脂肪產(chǎn)熱被壓抑而產(chǎn)生的真實(shí)感受。這條光調(diào)控脂肪組織活性的環(huán)路可能是心理上冷暖光的生理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。工業(yè)化時(shí)代的代謝疾病—人造光源增加機(jī)體代謝負(fù)擔(dān)。該項(xiàng)工作在人體的研究結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律會(huì)造成夜間人體的糖代謝能力相較白天更低，而光壓抑血糖代謝是直接疊加在節(jié)律造成的夜間血糖代謝能力下降之上的（圖2）。因此在夜間同時(shí)有光暴露的條件下，人體血糖代謝能力最差。工業(yè)化社會(huì)中，人類長(zhǎng)時(shí)間的在夜間暴露于人造光源之下，加上現(xiàn)代人夜間飲食習(xí)慣給機(jī)體帶來(lái)雙重代謝負(fù)擔(dān)進(jìn)而可能誘發(fā)代謝疾病。大量公衛(wèi)衛(wèi)生學(xué)證據(jù)已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)，最近瑞金醫(yī)院寧光院士團(tuán)隊(duì)涉及近10萬(wàn)人的研究顯示，夜間長(zhǎng)期暴露于人造光下會(huì)增加血糖紊亂及糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

圖3：視上核(SON)至室旁核(PVN)的投射和室旁核(PVN)至孤束核和中縫蒼白核的投射

這項(xiàng)光調(diào)節(jié)血糖代謝的機(jī)制研究，提示現(xiàn)代人健康生活應(yīng)關(guān)注光線環(huán)境的健康，針對(duì)夜間光污染造成的罹患代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)提高，應(yīng)考慮生活環(huán)境中夜間人造光線的波長(zhǎng)、強(qiáng)度和暴露時(shí)長(zhǎng)。這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)的感光細(xì)胞、神經(jīng)環(huán)路和外周靶器官可為將來(lái)干預(yù)此過(guò)程提供潛在靶點(diǎn)。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部博士后孟建軍和博士生沈嘉偉為本文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天教授為本文的唯一通訊作者。該研究的合作者包括合肥學(xué)院趙歡教授，同時(shí)得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、科學(xué)探索獎(jiǎng)、峰基金、中國(guó)科學(xué)院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目以及中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的資助。

本文腦內(nèi)六級(jí)長(zhǎng)程神經(jīng)環(huán)路的發(fā)現(xiàn)，基于神經(jīng)環(huán)路示蹤技術(shù)，即對(duì)多色熒光標(biāo)記的腦組織切片圖像進(jìn)行信號(hào)的對(duì)比和分析。如圖3所示，文章中的顯微圖像數(shù)據(jù)展示了視上核(SON)至室旁核(PVN)的投射和室旁核(PVN)至孤束核和中縫蒼白核的投射。這些數(shù)據(jù)是由Olympus激光掃描共聚焦顯微鏡FV3000采集，F(xiàn)V3000采用TruSpectral全真光譜技術(shù)進(jìn)行分光，適合采集多色熒光標(biāo)記信號(hào)，并可以保證各個(gè)通道的信號(hào)之間沒(méi)有串?dāng)_，對(duì)于神經(jīng)投射數(shù)據(jù)的分析更加可靠。（奧林巴斯FV4000激光共聚焦顯微鏡現(xiàn)已發(fā)布）

TruSpectral全真光譜檢測(cè)技術(shù)：