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一、背景介紹

相比于傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)工藝，連續(xù)流工藝具備高效，節(jié)能，安全，無放大效應(yīng)等系列優(yōu)勢。因此，小分子API的連續(xù)流制造被*為會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益，特別是涉及危險(xiǎn)的強(qiáng)放熱反應(yīng)以及難于放大的過程。

此外，由于連續(xù)流反應(yīng)器具有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，操作全自動(dòng)化，自動(dòng)記錄等優(yōu)點(diǎn)。且具有很強(qiáng)的數(shù)據(jù)追溯性，便于品質(zhì)管理，受到了FDA的青睞。

Vaborbactam是Rempex醫(yī)藥公司發(fā)現(xiàn)的一種環(huán)硼酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。Rempex 公司現(xiàn)在是Melinta Therapeutics （美利達(dá)醫(yī)療）的一部分。Vaborbactam與Meropenem （美羅培南）合用，近被批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜的尿路感染和腎盂腎炎，其商業(yè)名稱 “Vabomere” 。

α-氯代烷基硼酸酯4，作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（Vaborbactam）的一個(gè)重要中間體，一直以來主要是通過Matteson反應(yīng)合成的，機(jī)理如下：

二、小試連續(xù)流探索

這是一個(gè)典型的低溫反應(yīng)、反應(yīng)速度快、放熱量大。其傳統(tǒng)釜式工藝存在反應(yīng)收率低，過程難控制以及放大困難等問題。作者尋求連續(xù)流，希望借此找到解決方案。對于如何實(shí)現(xiàn)連續(xù)流合成及后處理，作者設(shè)計(jì)了如下的一套Matteson反應(yīng)的連續(xù)流工藝，具體如下：

作者對比了連續(xù)流工藝和傳統(tǒng)釜式工藝在收率上的差異。

從結(jié)果可以看到，連續(xù)流工藝可以達(dá)到90%的收率，而釜式結(jié)果只能達(dá)到75%。

前途是光明的，連續(xù)流讓作者看到了希望，但道路是曲折的。由于后處理過程中氯化鋅淬滅會(huì)有固體析出，且放熱明顯，會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)問題：1）連續(xù)流工藝會(huì)堵塞；2）非對映異構(gòu)體含量會(huì)增加。因此，作者對后處理淬滅工藝進(jìn)行了研究，具體如下：

如上圖所示，反應(yīng)液經(jīng)反應(yīng)器R3后，直接進(jìn)入淬滅模塊，這里作者嘗試了兩種淬滅工藝：  連續(xù)循環(huán)淬滅和連續(xù)攪拌罐串聯(lián)淬滅，并對其結(jié)果進(jìn)行了比較，結(jié)果如下：

三、中試放大

解決了小試研究的技術(shù)問題，作者對該工藝進(jìn)行了中試放大。

從表3可以明顯看出，流動(dòng)反應(yīng)器可以長時(shí)間連續(xù)操作，證明了裝置的穩(wěn)定性，并提供具有高收率（>90%）和高選擇性（非對映體比率>95:5）的α-氯代烷基硼酸酯4。因此，作者決定將這一進(jìn)程進(jìn)一步擴(kuò)大到商業(yè)規(guī)模。

四、商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)

在做了充分準(zhǔn)備的情況下，該公司在其中一個(gè)制藥生產(chǎn)設(shè)施上組裝并運(yùn)行了生產(chǎn)規(guī)模的流動(dòng)反應(yīng)裝置。利用該設(shè)備，連續(xù)生產(chǎn)了幾百公斤中間體4，純度和收率都很高。

為了進(jìn)一步提高生產(chǎn)率，又安裝了第二條相同流量的反應(yīng)器裝置。通過這兩組裝置，根據(jù)需要，一次可生產(chǎn)幾噸質(zhì)量相同的中間體4。

該產(chǎn)品、工藝和設(shè)備在2017年順利通過了FDA的審核。

從表4可以看出，分離出的產(chǎn)品純度很高，先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的結(jié)果在生產(chǎn)規(guī)模上復(fù)制得非常好。通過對生產(chǎn)過程中氯化鋅急冷的控制，進(jìn)一步提高了非晶比。此外，該產(chǎn)品可以分離出非常好的收率，證明了流動(dòng)反應(yīng)器對該工藝的可行性。

五、實(shí)驗(yàn)總結(jié)：

•通過連續(xù)流合成搭配連續(xù)循環(huán)淬滅后處理工藝，Matteson反應(yīng)從復(fù)雜的釜式工藝轉(zhuǎn)化為連續(xù)流生產(chǎn)，提高了反應(yīng)收率和選擇性。

•更重要的是大大提高了反應(yīng)的可放大性和安全性。

•該連續(xù)流工藝*符合cGMP生產(chǎn)。該產(chǎn)品、工藝和設(shè)備在2017年順利通過了FDA的審核。

•這種革命性技術(shù)為其他的API生產(chǎn)提供了一個(gè)全新的方向。

參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340  •  Publication Date (Web): 24 Apr 2019