分子砌塊是指一類用于合成具有特定活性的復(fù)雜化合物的基本單元。在化學(xué)領(lǐng)域，砌塊或分子砌塊是具有活性官能團(tuán)的虛擬分子片段或真實分子。砌塊可用于特性分子結(jié)構(gòu)“自下而上"的組裝。在新藥研發(fā)最開始的階段，研究人員使用并組合不同的分子砌塊對化合物進(jìn)行篩選和評估，從而找到一個各個方面都符合要求的化合物作為臨床候選物。分子砌塊是整個小分子藥物的最上游，是化學(xué)藥物研發(fā)的起點，同時也伴隨藥物研發(fā)的全流程。新藥研發(fā)前期藥企或研究機(jī)構(gòu)需要種類豐富、結(jié)構(gòu)新穎的分子砌塊來合成并篩選臨床候選物，隨后在分子或細(xì)胞水平加以驗證，其需求量在毫克或克級。分子砌塊的分類見表1。
表1 常見分子砌塊分類
分子砌塊 | 含氟砌塊 | 單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲硫 、三氟甲氧 、五氟化硫、芳基氟化物、磺酰氟、?；锏?/span> |
芳環(huán) | 苯、萘、芘、蒽、方酸、菲、四嗪、芴茚、其他芳香稠環(huán) | |
芳雜環(huán) | 吡啶、吡咯、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、咪唑、嘧啶、噻吩、噻唑、嘧啶、噁唑、噁二唑等 | |
螺環(huán) | 2螺2、2螺3、2螺4、2螺5、 3螺3、3螺4、3螺5、4螺4、4螺5、5螺5 | |
橋環(huán) | BCO、BCP、降冰片烯、 金剛烷、 奎寧環(huán)、 立方烷、樟腦環(huán)、其他橋環(huán) | |
脂肪鏈 | 脂肪鏈 | |
脂肪環(huán) | 環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)庚烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、其他脂肪環(huán) | |
脂肪雜環(huán) | 吖丁啶、吡咯烷、二噁戊烷、哌啶、四氫吡喃、四氫呋喃、氧雜環(huán)丁烷等 | |
穩(wěn)定自由基砌塊 | 氮氧自由基砌塊 | |
半飽和分子砌塊 | 三元芳雜并環(huán)、半飽和環(huán)/半飽和并環(huán)、飽和并芳香(雜)環(huán) |
含三氟甲基（CF3）砌塊的化合物是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點［1］。在化合物中引入氟原子可以改變生物活性，其主要作用可以概括為四個方面［2］： ①氟的引入可以改變化合物的酸堿性。②氟取代基團(tuán)能夠增加藥物分子與蛋白酶的親和力。③氟原子具有保護(hù)分子生物活性位點的作用，能夠阻斷或減緩物質(zhì)代謝。④引入氟原子可以改變化合物的親水親油性。今天Absin向大家分享三氟甲基砌塊作為新藥合成的有機(jī)砌塊在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用。
1,1,1 -三氟丙酮是制備三氟甲基砌塊比較簡單的小分子化合物，是重要的有機(jī)合成中間體，其合成路線[3]見式（1）。
（1）
因其具有ɑ-H和羰基，可與化合物發(fā)生多種有機(jī)反應(yīng)可直接用于制備各種藥物治療疾病，包括循環(huán)和呼吸系統(tǒng)疾病類藥物[4-5]、抗腫瘤類藥物[6]、抗炎類藥物[7]、抗精神疾病類藥物[8]、抗病毒類藥物[9]、抗菌類藥物[10]等。例如Darren等[5]報道了一種囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子（CFTR）通道增強劑Icenticaftor，目前主要用于治療慢性阻塞性肺疾病，其合成路線見式（2）。此外，據(jù)文獻(xiàn)報道，1,1,1-三氟丙酮也可通過制備其它三氟甲基砌塊見式（3）間接合成許多具有潛在生理和藥理活性的較復(fù)雜三氟甲基化合物[11-12]。
在三氟甲基砌塊中，3-溴-1,1,1-三氟丙酮和1,1-二溴-3,3,3 -三氟丙酮由于溴和丙酮基的存在，使其具有較好的反應(yīng)活性，可以用于合成含氟雜環(huán)藥物[13]。例如Amgen公司的Zeng等[14]研究發(fā)現(xiàn)了一類含氟異喹啉噻唑衍生物（如4c）的化合物，該類藥物可以治療由蛋白激酶B（PKB）異常引起的細(xì)胞生長疾病（如炎癥、糖尿病、癌癥等），其合成路線見式（4）。
（4）
IRM公司的Molteni 等
[15]研發(fā)了一類主要結(jié)構(gòu)為苯基嘧啶2-胺衍生物（如5e）的蛋白激酶抑制劑。 該類化合物能夠抑制干細(xì)胞因子受體激酶（c-kit）和血小板衍生生長因子受體激酶（PDGFR）的活性，從而治療和預(yù)防由c-kit 和 PDGFR介導(dǎo)的疾?。ㄈ邕^敏性疾病、心血管病、腫瘤性病癥、代謝綜合征以及癌癥等）。以1,1-二溴-3,3,3 -三氟丙酮為原料合成蛋白激酶抑制劑5e的路線見式（5）。
楊森制藥的Bartolome-Nebreda等[16-17]報道了一類以1-氯-3,3,3-三氟丙酮為原料制備的咪唑并[1,2-a]衍生物，其合成路線見式（6）。
他們研究表明這類化合物具有高度選擇性，不僅能夠選擇性抑制磷酸二酯酶PDE 10A，而且能選擇性滲入大腦。PDE10能夠水解環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)鳥苷單磷酸（cGMP），而這兩類信使調(diào)節(jié)著多種生理過程，包括細(xì)胞分裂、離子通道、學(xué)習(xí)等。由于PDE10在腦組織中高表達(dá)，其功能與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶功能相關(guān)，因此，該類PDE 10A 抑制劑未來可能對治療精神分裂癥有作用。
三氟甲基砌塊在新藥研發(fā)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，對其進(jìn)行深入的探索，研究出可進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)的合成新工藝，制備更多具有生理活性和藥理作用的含氟化合物，將會給企業(yè)帶來較高的經(jīng)濟(jì)效益。
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貨號 | 產(chǎn)品名稱 | 規(guī)格 |
abs42002210 | 1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮 | 1g |
abs42058376 | 3-溴-1,1,1-三氟丙酮 | 5g |
abs44008118 | 1-氯-3,3,3-三氟丙酮 | 1g/5g |
abs42055530 | 2-噻吩甲酰三氟丙酮 | 5g |
abs42076613 | 3,3,3-三氟丙酮酸乙酯 | 5g |
abs44077449 | 三氟丙酮酸水合物 | 1g/5g |
abs42080201 | 三氟丙酮酸甲酯 | 5g |
abs42044345 | 三氯三氟丙酮 | 5g/25g |
abs42062388 | 苯甲酰三氟丙酮 | 25g |
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