據(jù)報道，在我國17萬藥品批文中，仿制藥批文占比高達(dá)95％。但我國仿制藥質(zhì)量良莠不齊，仿制藥市場大而不強(qiáng)，相比于進(jìn)口藥依舊缺乏競爭力。為了從源頭去控制仿制藥質(zhì)量，淘汰內(nèi)在質(zhì)量和臨床療效達(dá)不到要求的品種，有效提高仿制藥質(zhì)量水平，國家全面推進(jìn)了仿制藥一致性評價工作，擴(kuò)大仿制藥市場規(guī)模，保障藥品安全性和有效性，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強(qiáng)競爭能力。

“一致性”是指仿制藥與原研藥（或“參比制劑”）的治療等效。“治療等效”又包含了兩層含義，一是藥學(xué)等效，是指同樣的劑型要包含同樣量的原料藥，并符合同樣的或法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；另一個是生物等效，是指具有同樣的臨床有效和安全性。仿制藥申請又稱為“簡化新藥申請”，通過簡單的PE/BE 試驗(yàn)，從而免去大規(guī)模臨床試驗(yàn)，終實(shí)現(xiàn)可替換性。在開展一致性評價過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)須以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究：包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。
由于藥物的溶出直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用, 溶出度試驗(yàn)已成為評價制劑質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的指標(biāo)之一。過去認(rèn)為只有難溶性藥物才有溶出度的問題，但近年來研究證明，易溶性藥物也會因制劑的配方和工藝不同而致藥物溶出度有很大差異，從而影響藥物生物利用度和療效，在USP中規(guī)定測定溶出度的制劑有相當(dāng)數(shù)量是易溶性藥物。溶出度試驗(yàn)是藥物一致性評價的核心內(nèi)容之一，藥物的顆粒度對藥物的溶出性能也起著決定作用，顆粒度對于藥物的質(zhì)量有著直接的影響,。本文主要關(guān)注粒度分析方面的問題。測試范圍：0.01-3600μm（濕法），0.1-3600μm（干法）

重復(fù)性：≤0.5%（標(biāo)樣D50偏差）

準(zhǔn)確性：≤0.6%（標(biāo)樣D50偏差）

粒度的重要性

之前國內(nèi)對粒度問題不太重視，除了在研制高生物利用度制劑時，把減少粒度作為一種可以考慮的提高生物利用度的制劑學(xué)手段外，幾乎沒有在全新化合物的新藥研究中考慮過粒度的問題，在仿制化合物的新藥研究中亦僅有少部分考慮到粒度的問題，而粒度與安全性的問題也是少人問津。

在開展一致性評價工作后，CFDA發(fā)布的仿制藥一致性評價技術(shù)指南中明確指出，粒度與粒度分布是原料藥的關(guān)鍵理化特性，需在藥學(xué)評價中進(jìn)行分析檢測。

測試范圍：0.02-2100μm（濕法），0.1-2100μm（干法）

重復(fù)性：≤0.5%（標(biāo)樣D50偏差）

一致性評價工作促進(jìn)了科學(xué)研發(fā)。在制藥行業(yè)中，粒度控制的重要性已經(jīng)是業(yè)內(nèi)共識。粉體的顆粒特性已成為口服固體制劑產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量控制中至關(guān)重要的因素之一。原料藥的粒度分布（Particle Size Distribution，PSD），可能會對終產(chǎn)品的性能產(chǎn)生顯著的影響（如：溶解性、生物利用度、含量均勻度、穩(wěn)定性等）。此外，原料藥和輔料的粒度分布也會影響藥物的可生產(chǎn)性（如：流動性、總混均勻度、可壓性等），終可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量。

有文獻(xiàn)報道[1]，對市面上有臨床療效差異的某注射用粉末制劑仿制藥與原研藥的粒度研究表明，原研藥不同生產(chǎn)批次間粒度分布穩(wěn)定，仿制藥不同批次間差異較大。仿制藥中值粒徑D50比原研藥大得多，兩者存在明顯差異。表現(xiàn)在溶出時間方面，仿制藥的溶出時間比原研藥長得多，兩者亦存在顯著差異。文獻(xiàn)認(rèn)為粒度分布是原研藥在生產(chǎn)過程中質(zhì)量內(nèi)控的關(guān)鍵指標(biāo)之一，是“隱含性指標(biāo)”。

很多出版物中都提到，粉體的粒度分布對口服固體制劑生產(chǎn)過程中的每一步都有很大影響，包括預(yù)混合/混合、制粒、干燥、整粒、包衣、包裝和壓片。因此，在每個特定藥物申報的不同開發(fā)階段，應(yīng)評估藥物生產(chǎn)過程中粉體的粒度影響。一旦在終開發(fā)階段確定了粒度的影響，就可以選擇粉體的粒度分布，并確定合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的，保證生產(chǎn)的一致性。

參考文獻(xiàn)：

[1] 蓋榮銀,謝沐風(fēng),等.注射用粉末劑型仿制藥一致性評價關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)解析.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2019, 50(2).