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糖尿病如何增加患癌風(fēng)險(xiǎn)？今日Nature
閱讀：1036 發(fā)布時(shí)間：2018-7-24
白血病細(xì)胞從新路徑入侵大腦
《自然》本周在線發(fā)表的一項(xiàng)小鼠研究Leukaemia hijacks a neural mechanism to invade the central nervous system顯示，白血病細(xì)胞能夠通過新路徑擴(kuò)散至大腦。白血病是一種進(jìn)展很快的癌癥，這一發(fā)現(xiàn)或能為白血病治療提供一個(gè)新機(jī)遇。
急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）經(jīng)常向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。和實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移不同，ALL僅向不易受到癌細(xì)胞浸潤(rùn)的軟腦膜轉(zhuǎn)移。盡管ALL各亞型都具有向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的特征，對(duì)這種浸潤(rùn)的統(tǒng)一機(jī)制尚不明確。
小鼠體內(nèi)的人類血癌細(xì)胞通過血管外表面轉(zhuǎn)移到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
Frank Winkler
美國(guó)杜克大學(xué)的Dorothy Sipkins和同事證實(shí)了ALL細(xì)胞會(huì)隨著腰椎或顱骨骨髓與蛛網(wǎng)膜下腔之間血管移動(dòng)。在此過程中，ALL細(xì)胞表達(dá)的整合素會(huì)介導(dǎo)癌細(xì)胞和這些血管的基底膜相結(jié)合，而干預(yù)這種結(jié)合可以減少腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。因此，癌細(xì)胞在神經(jīng)遷移的過程中又開辟了一條新路徑。作者認(rèn)為，弄清正常血細(xì)胞和癌細(xì)胞與血管之間的相互作用有助于發(fā)現(xiàn)好幾個(gè)干預(yù)靶點(diǎn)，從而治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌細(xì)胞浸潤(rùn)。
作者還指出，這種*的ALL轉(zhuǎn)移路線是否與免疫監(jiān)視或炎癥過程有關(guān)還需進(jìn)一步研究。?
Nature|doi:10.1038/s41586-018-0342-5
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論文：Leukaemia hijacks a neural mechanism to invade the central nervous system
新聞與觀點(diǎn)：A cancer shortcut to the nervous system
代謝產(chǎn)物可燃燒小鼠體內(nèi)棕色和米色脂肪
《自然》本周在線發(fā)表的一篇論Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis稱，代謝產(chǎn)物琥珀酸可以通過此前未發(fā)現(xiàn)的體溫調(diào)節(jié)途徑對(duì)小鼠的體溫、能量消耗以及增重產(chǎn)生影響。
能量攝入大于消耗往往會(huì)導(dǎo)致肥胖。一般來說，減肥方式主要有兩種：一是減少食物的攝入，降低需要代謝的熱量。二是通過運(yùn)動(dòng)等途徑燃燒更多的熱量。而熱量也是米色和棕色脂肪需要的“燃料”。和善于儲(chǔ)存能量、易在肥胖體內(nèi)堆積的白色脂肪不同，米色和棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)含有大量線粒體，這些線粒體在能量分子的不同形成過程中也會(huì)產(chǎn)生熱量。對(duì)哺乳動(dòng)物來說，米色和棕色脂肪對(duì)調(diào)節(jié)體溫、御寒具有非常重要的作用，線粒體產(chǎn)熱過程也能燃燒熱量，但研究顯示按需激活米色和棕色脂肪的難度很大。
循環(huán)的琥珀酸分子調(diào)節(jié)卡路里燃燒。琥珀酸進(jìn)入含大量線粒體的棕色脂肪細(xì)胞，由此觸發(fā)線粒體產(chǎn)熱，從而燃燒卡路里。
美國(guó)丹娜-法伯癌癥研究院的Edward Chouchani和同事篩選了在棕色脂肪中含量較高且含量會(huì)在低溫環(huán)境中增加的代謝產(chǎn)物，終篩選出了釋放儲(chǔ)存能量過程的中間產(chǎn)物——琥珀酸（succinate）。在肌肉活動(dòng)如發(fā)抖時(shí)，琥珀酸會(huì)釋放入血，再被米色和棕色脂肪細(xì)胞吸收。作者發(fā)現(xiàn)，琥珀酸可以使小鼠體內(nèi)米色和棕色脂肪的局部溫度升高；通過飲用摻有琥珀酸的水，攝入高脂飼料的小鼠成功避免了肥胖。
美國(guó)普林斯頓大學(xué)的Sheng Hui和Joshua Rabinowitz在一篇相關(guān)的“新聞與觀點(diǎn)”文章中指出，進(jìn)一步驗(yàn)證琥珀酸是否也能促進(jìn)人體內(nèi)的脂肪燃燒將非常有意思，并強(qiáng)調(diào)了小鼠與人的差異在于人體內(nèi)的棕色和米色脂肪相對(duì)較少，同時(shí)會(huì)伴隨年齡增加而減少。作者因此提醒，這種差異可能會(huì)讓通過激活棕色脂肪代謝過程來改變熱量消耗的程度受到限制。?
Nature|doi:10.1038/s41586-018-0353-2
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論文：Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis
糖尿病與癌癥相關(guān)性的潛在分子機(jī)制
《自然》本周發(fā)表的一項(xiàng)研究Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer表明，高血糖會(huì)對(duì)5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）的水平產(chǎn)生負(fù)效應(yīng)，5hmC是一種會(huì)受到癌癥影響的DNA修飾。這一發(fā)現(xiàn)或有助于解釋為何糖尿病會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。
糖尿病是一種復(fù)雜的代謝綜合征，其特征是血糖水平持續(xù)偏高，常伴有嚴(yán)重的、有生命危險(xiǎn)的并發(fā)癥。既往的流行病學(xué)研究顯示，糖尿病會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。而高血糖可能是導(dǎo)致糖尿病與癌癥相關(guān)性的主要因素。不過，研究人員尚不清楚這種相關(guān)性背后的分子機(jī)制，也不清楚高血糖如何誘導(dǎo)遺傳或表觀遺傳的變化，并終引發(fā)癌癥。
高血糖使5hmC水平失調(diào)，而這種調(diào)節(jié)需要功能性的抑癌基因TET2。
抑癌基因TET2可以催化5mC轉(zhuǎn)換成5hmC，TET2活性降低則會(huì)導(dǎo)致一些癌癥患者的5hmC水平下降。美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的石雨江（Yujiang Geno Shi）和同事發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)血細(xì)胞中的5hmC水平會(huì)降低。在不同細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，石雨江和同事發(fā)現(xiàn)了一種“磷酸化開關(guān)”可以調(diào)節(jié)TET2的穩(wěn)定性和5hmC的水平。AMP活化蛋白激酶（AMPK）作為一種重要的營(yíng)養(yǎng)和能量感受器，能磷酸化TET2并增加其穩(wěn)定性。而血糖升高會(huì)抑制AMPK活性，從而導(dǎo)致TET2穩(wěn)定性的下降和5hmC水平的降低。
作者的小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出，降糖藥物二甲雙胍（metformin）可以通過AMPK-TET2通路抑制腫瘤生長(zhǎng)，這一結(jié)果為進(jìn)一步的臨床研究提供了新的思路。?
Nature|doi:10.1038/s41586-018-0350-5