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小鼠ELISA試劑盒軍事醫(yī)學(xué)研究院揭示慢性乙肝新機(jī)制及其免疫治療新策略
來自軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生命組學(xué)研究所/國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）的研究人員發(fā)現(xiàn)抗病毒體液免疫功能異常是導(dǎo)致乙肝慢性感染的重要原因，而激活、恢復(fù)體液免疫功能可顯著促進(jìn)乙肝病毒（HBV）清除。這一發(fā)現(xiàn)不僅對慢性乙肝發(fā)病機(jī)制提出了全新認(rèn)識，且為慢性乙肝治療藥物的指出了新方向。
乙肝是一種由HBV感染所引起的世界性疾病，也是我國社會負(fù)擔(dān)的疾病之一。約3.5億HBV攜帶者中有近1億在中國，每年有超過70萬人死于慢性乙肝并發(fā)癥，包括肝硬化和肝癌，其中國人占半。雖然預(yù)防性乙肝疫苗的廣泛使用令HBV新發(fā)感染率顯著下降，但針對已發(fā)生感染慢性化的乙肝患者，當(dāng)前仍缺乏有效的治療手段。
病毒感染后，機(jī)體能產(chǎn)生特異性抗病毒免疫應(yīng)答，以清除病毒。然而病毒也不示弱，進(jìn)化出一套的潛伏感染策略，逃避機(jī)體免疫攻擊。研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝患者的抗病毒免疫處于抑制、衰竭或耐受狀態(tài)。因而治療慢性乙肝，日益被廣泛認(rèn)可的趨勢是雙管齊下：既要抗病毒，又要調(diào)動免疫?？共《久庖邞?yīng)答主要包括細(xì)胞免疫和體液免疫。上世紀(jì)70年代末期，研究人員就開始著手預(yù)防性乙肝疫苗，通過刺激體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生保護(hù)性抗體。然而，一直以來人們認(rèn)為細(xì)胞免疫的主要代表之一CD8+T 細(xì)胞，才是HBV清除的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。因此，針對慢性乙肝的CD8+T細(xì)胞免疫抑制機(jī)理已有較系統(tǒng)的研究；同時，打破免疫抑制環(huán)境，誘導(dǎo)抗病毒CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答已逐步為慢性乙肝治療帶來新曙光。然而，作為體液免疫主要代表之一的B細(xì)胞，人們對其在抵抗乙肝感染中的貢獻(xiàn)的認(rèn)識，還停留在預(yù)防性乙肝疫苗層次，也即B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫產(chǎn)生中和性抗體，在感染前可預(yù)防HBV感染，而對已發(fā)生乙肝感染的患者則無能為力。原因在于,長期以來學(xué)界針對慢性乙肝的體液免疫應(yīng)答機(jī)制及其相關(guān)干預(yù)策略的研究甚少,知之更少。
賀福初院士團(tuán)隊首先建立了能分別模擬臨床上急性和慢性HBV感染的小鼠模型，并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，尤其是表面抗體應(yīng)答，對HBV清除的貢獻(xiàn)遠(yuǎn)高于人們以往的認(rèn)知。在CD20抗體處理(體內(nèi)清除B細(xì)胞)、B細(xì)胞分化缺陷或者輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh細(xì)胞）分化缺陷的急性HBV小鼠模型中，其血清和肝內(nèi)HBV清除均顯著受損；而給慢性HBV小鼠模型移植分泌表面抗體的pan-B細(xì)胞，或病毒特異性Tfh細(xì)胞，則可極大地促進(jìn)血清和肝內(nèi)HBV的清除。在充分認(rèn)識到B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫對HBV清除具有重要貢獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，他們進(jìn)一步追溯慢性乙肝的體液免疫異常特征及其背后根源，發(fā)現(xiàn)慢性乙肝小鼠體內(nèi)出現(xiàn)了異常的Treg細(xì)胞，它們抑制Tfh細(xì)胞應(yīng)答，導(dǎo)致B細(xì)胞表面抗體應(yīng)答缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致病毒清除受阻。更為重要的是，他們在小鼠模型中的這些研究發(fā)現(xiàn)，在乙肝患者的臨床外周血樣本中也得到了相應(yīng)驗證。這些研究發(fā)現(xiàn)：Tfh-B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫在HBV清除中發(fā)揮關(guān)鍵作用；進(jìn)而提示：打破特定的體液免疫抑制環(huán)境，激活體液免疫應(yīng)答，可能為慢性乙肝治療方式帶來全新突破。
正如所料，他們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)針對慢性乙肝體液免疫應(yīng)答異常，存在可行、有效的干預(yù)策略！前人研究提示CTLA-4是Treg細(xì)胞發(fā)揮抑制功能的一個關(guān)鍵分子。受此啟發(fā)，他們給慢性HBV小鼠注射CTLA-4封閉性抗體，發(fā)現(xiàn)該抗體能打破Treg細(xì)胞創(chuàng)造的免疫抑制環(huán)境，恢復(fù)Tfh-B細(xì)胞的功能，分泌表面抗體進(jìn)而顯著加速病毒清除。接著，他們利用乙肝患者的臨床樣本，驗證了上述關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)點。為業(yè)界所熟知的是，CTLA-4的特異性抗體ipilimumab早在2011年就已被批準(zhǔn)用于腫瘤的免疫治療。該團(tuán)隊提出了“老藥新用”策略，并證明利用CTLA-4抗體可靶向Treg細(xì)胞、恢復(fù)乙肝表面抗體應(yīng)答、治療乙肝的慢性感染。他們正為此而開展更深入、廣泛的研究。