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1+1＞2|IL - 12/18協(xié)同賦能，驅(qū)動NK細胞大規(guī)模培養(yǎng)新進程
一、NK細胞的重要性與應(yīng)用前景
NK 細胞作為人體重要的免疫細胞，在抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在抗腫瘤方面，NK 細胞具有直接殺傷腫瘤細胞的能力，是機體抗腫瘤的一道防線。例如，在肝癌治療中，提高 NK 細胞活性有助于預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。上海市公共衛(wèi)生臨床中心對10例肝惡性腫瘤患者進行 NK 細胞過繼回輸治療，結(jié)果顯示該療法在提高患者短期生活質(zhì)量、改善臨床癥狀方面具有顯著效果。在抗病毒感染方面，NK 細胞在機體受到病毒感染時，不需要抗原刺激，就可以產(chǎn)生細胞因子、白細胞介素和干擾素等，對抗腫瘤的發(fā)生和病毒感染。在免疫調(diào)節(jié)方面，NK 細胞能夠調(diào)解人體免疫功能，防止產(chǎn)生自身免疫性疾病以及其他免疫功能的異常。臨床上可通過檢測NK細胞的功能，了解病人的免疫狀態(tài)，從而判斷患者是否患有免疫功能低下、免疫功能亢進以及免疫增殖病等疾病。
NK 細胞在臨床應(yīng)用中具有廣闊的前景。例如，在晚期實體瘤治療方面，CEL001 注射液作為申請并通過CDE審評批準的非基因修飾同種異體 NK 細胞候選產(chǎn)品，為晚期實體瘤患者帶來了新的治療選擇。該產(chǎn)品在結(jié)直腸癌的動物模型中展現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性，并能有效克服結(jié)直腸癌異質(zhì)性難題。此外，NK細胞療法還能配合放化療，有效清除手術(shù)不能切除的腫瘤細胞，提高放化療的療效，并降低副作用。對于不適合做手術(shù)或放化療的晚期癌癥患者來說，讓 NK 細胞恢復(fù)到高水準的活性和數(shù)量是一個較好的選擇。術(shù)后定期采用 NK 細胞治療還可以預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，減緩癌性疼痛，改善睡眠，提高患者生命質(zhì)量，并延長患者的生命周期。
二、IL-12 和 IL-18 對 NK 細胞的作用機制
（一）協(xié)同激活 NK 細胞
IL-18 和 IL-12 聯(lián)合刺激對 NK 細胞的活化具有強大的協(xié)同作用。白細胞介素 (IL)-18 和 IL-12 都是抗原呈遞細胞響應(yīng)刺激信號而分泌的細胞因子，在增強 NK 細胞活性、IFN-γ產(chǎn)生和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。已有研究證明，IL-18 是啟動 NK 細胞以響應(yīng) IL-12 產(chǎn)生IFN-γ所必需的。與單獨使用IL-18 或 IL-12 的刺激相比，使用 IL-18+IL-12 的刺激可以誘導(dǎo)更大的NK 細胞脫粒和IFN-γ產(chǎn)生。
（二）促進細胞因子產(chǎn)生
IL-18 和 IL-12 能促進NK細胞產(chǎn)生IL-8等細胞因子。IL-8是一種趨化因子，在宿主對感染的反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，同時也具有多種促腫瘤功能。相關(guān)文獻揭示，IL-18+IL-12 刺激在多種情況下有效誘導(dǎo)原代人 NK 細胞產(chǎn)生IL-8。研究表明，由 NK 細胞響應(yīng) IL-18+IL-12 刺激分泌的 TNF-α作為中間體進一步促進 NK 細胞產(chǎn)生 IL-8。IFN-γ和TNF-α在IL-18+IL-12 刺激后在 NK 細胞中的表達均呈現(xiàn)上調(diào)趨勢，其中TNF-α在 IL-8之前產(chǎn)生，且被中和后顯著抑制了 IL-8 的產(chǎn)生，表明 TNF-α通過自分泌的方式對 IL-18+IL-12 誘導(dǎo) NK 細胞產(chǎn)生 IL-8 的協(xié)同作用發(fā)揮中間作用。同時，NK 細胞產(chǎn)生的 IL-8 以自分泌或旁分泌的方式進一步加強了 IL-18+IL-12 刺激的 NK 細胞的細胞因子反應(yīng)。此外，已知的 NK 細胞激活劑和存活因子 IL-15 和 IL-2 也已被證明與 IL-18 和 IL-12 具有協(xié)同作用，即 IL-2 和 IL-15 均可以增加 IL-18+IL-12 刺激 NK 細胞產(chǎn)生 IL-8 的協(xié)同作用。
三、IL-12 IL-18 聯(lián)合培養(yǎng) NK 細胞的方法
（一）細胞因子誘導(dǎo)增殖
細胞因子在體外擴增 NK 細胞的過程中起著至關(guān)重要的作用。研究表明，IL-12、IL-15和IL-18聯(lián)合作用能夠誘導(dǎo)出細胞因子誘導(dǎo)的記憶樣NK細胞（CIML NK細胞）。這種CIML NK細胞具有諸多顯著特點，如壽命長，能夠在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用；細胞毒性高，對腫瘤細胞具有強大的殺傷能力；同時還能分泌大量的 IFN-γ，增強抗腫瘤反應(yīng)。
據(jù)資料顯示，CIML NK 細胞關(guān)鍵表型特征包括CD25（IL-2Ra）表達增加，KIRs表達減少，以及TGFβ受體表達減少，這有助于釋放CIML-NK細胞的抑制作用。此外，SEMA7A 表達上調(diào)，增加IFNγ的產(chǎn)生可能有助于增強抗腫瘤反應(yīng)，CpG去甲基化等表觀遺傳變化也已被報道。同時，CIML NK細胞氧化磷酸化（OXPHOS）升高和糖酵解值升高，鐵蛋白受體（CD71）、氨基酸轉(zhuǎn)運體（CD98）和葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT1 和 GLUT3）在內(nèi)的營養(yǎng)轉(zhuǎn)運體的表達增加，這些特性在其長期持久性和回憶功能中起著重要作用。
（二）輔助細胞協(xié)助擴增
輔助細胞和滋養(yǎng)層細胞在NK細胞擴增中發(fā)揮著重要作用。NK細胞與自體非 NK細胞或生長失活的滋養(yǎng)細胞共培養(yǎng)，可以顯著影響NK細胞的活化和擴增。例如，有研究構(gòu)建了表達多種效應(yīng)分子的滋養(yǎng)細胞，如同時表達CD137L、CD48、mIL-15和mIL-21的滋養(yǎng)層細胞，能夠極大地提高NK細胞的擴增數(shù)目和純度，并且擴增得到的NK細胞具有較強的細胞毒作用。
此外，還有通過構(gòu)建慢病毒質(zhì)粒制備滋養(yǎng)細胞的方法。如構(gòu)建用T2A連接的 CD86和CD137L的序列和帶有嘌呤霉素抗性的慢病毒質(zhì)粒，將其包裝后感染k562 細胞，篩選出具有抗性的k562-CD86-CD137L細胞，再用顯示綠色熒光的慢病毒質(zhì)粒感染，分選出具有綠色熒光標志的細胞，即為滋養(yǎng)細胞。這種滋養(yǎng)細胞在NK細胞擴增培養(yǎng)液中共培育外周血單核細胞，每周重復(fù)刺激，可獲得足夠量的 NK細胞。這些方法都為 NK 細胞的擴增提供了新的途徑和思路，有望在臨床治療中發(fā)揮更大的作用。
NK細胞培養(yǎng)關(guān)鍵細胞因子
逐典生物推出多種NK細胞培養(yǎng)關(guān)鍵白介素家族類細胞因子，經(jīng)ELISA驗證具備高生物活性，經(jīng)SDS-PAGE與SEC-HPLC驗證具有高純度和高結(jié)構(gòu)均一性，產(chǎn)品齊全，質(zhì)控嚴格，確保強特異性、高靈敏度、高穩(wěn)定性及良好的重復(fù)性，適用于腫瘤免疫、藥物靶點篩選及表征，全面助力生物藥研發(fā)及上市進程。
IL-2 Pro(CY017F0100)
Figure1.IL-2 Pro同野生型IL-2活性比較
IL-15 Pro（CY018F0100）
Figure2.IL-15 Pro同野生型IL-15活性比較
IL-12(CY071F0010)
IL-12 Standard
Chaselection
Brand A
Figure3.Recombinant Human IL-21 stimulates proliferation of T cell
IL-18(CY044F0010)
Figure4.Recombinant Human IL-21 stimulates proliferation of KG-1 cell
IL-21(CY025F0010)
Chaselection
Brand R
Figure5.Recombinant Human IL-21 stimulates proliferation of NK-92 cell
訂購信息
| 產(chǎn)品名稱 | 產(chǎn)品規(guī)格(μg) | 產(chǎn)品貨號 |
|---|---|---|
| IL-2 Pro | 10 μg | CY017F0010 |
| 20 μg | CY017F0020 | |
| 50 μg | CY017F0050 | |
| 50 μg | CYG017F0050 | |
| 500 μg | CYG017F0500 | |
| IL-15 Pro | 10 μg | CY018F0010 |
| 20 μg | CY018F0020 | |
| 50 μg | CY018F0050 | |
| 50 μg | CYG018F0050 | |
| 500 μg | CYG018F0500 | |
| IL-12 | 10 μg | CY071F0010 |
| 20 μg | CY071F0020 | |
| 50 μg | CY071F0050 | |
| 50 μg | CYG071F0050 | |
| 500 μg | CYG071F0500 | |
| IL-18 | 10 μg | CY044F0010 |
| 20 μg | CY044F0020 | |
| 50 μg | CY044F0050 | |
| 50 μg | CYG044F0050 | |
| 500 μg | CYG044F0500 | |
| IL-21 | 10 μg | CY025F0010 |
| 20 μg | CY025F0020 | |
| 50 μg | CY025F0050 | |
| 50 μg | CYG025F0050 | |
| 500 μg | CYG025F0500 |
【關(guān)于逐典】
上海逐典生物科技有限公司，坐落于中國（上海）自由貿(mào)易試驗區(qū)，獲得ISO9001質(zhì)量體系認證，是一家從事重組蛋白研發(fā)和銷售的高新科技企業(yè)。
逐典生物始終秉持以客戶為中心的理念，針對重組蛋白的結(jié)構(gòu)設(shè)計、純化工藝及其穩(wěn)定劑型相關(guān)的多項關(guān)鍵技術(shù)進行優(yōu)化。專業(yè)定向蛋白變復(fù)性技術(shù)，可將大腸桿菌大量表達的變性固體蛋白轉(zhuǎn)變成高活性可溶性蛋白。憑借技術(shù)優(yōu)勢，逐典生物新品研發(fā)周期短且可控性強，為重組蛋白的高質(zhì)高效研發(fā)提供保障，為企業(yè)生產(chǎn)降本增效。
公司自成立以來成功開發(fā)百余種高活性細胞因子及多種高活性蛋白酶，覆蓋細胞培養(yǎng)、病毒純化以及質(zhì)量分析等生物工藝各個環(huán)節(jié)?？蓮V泛應(yīng)用于科研、醫(yī)藥生產(chǎn)及IVD（體外診斷試劑）等領(lǐng)域，滿足各類用戶所需。
