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AMPA受體GluA3功能障礙誘發(fā)攻擊行為
閱讀：1081 發(fā)布時間：2022-6-21攻擊性受情緒、動機(jī)、感覺和認(rèn)知信息的整合調(diào)節(jié)。攻擊性的產(chǎn)生與副嗅球（AOB），內(nèi)側(cè)杏仁核，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）、下丘腦和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)有關(guān)，其中前額葉作用尤為突出：抑制前額葉會引發(fā)小鼠的攻擊性；而在人類中，前額葉皮質(zhì)的損傷，尤其是mPFC，也被證明會導(dǎo)致沖動和攻擊行為。
一些神經(jīng)遞質(zhì)信號系統(tǒng)似乎也與攻擊性有關(guān)。最新研究表明，AMPAR在攻擊行為中起著重要作用：人和小鼠跨膜受體調(diào)節(jié)蛋白（TARP）γ-8的下調(diào)引發(fā)攻擊性，而Gria3是編碼AMPAR亞單位GluA3的X連鎖基因，Gria3 KO小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的社交和攻擊行為。此外，有研究發(fā)現(xiàn)將AMPA受體亞基GluA3的編碼基因從小鼠基因組敲除，雄性小鼠會表現(xiàn)出強(qiáng)烈的攻擊行為。由于這個發(fā)現(xiàn)，位于X染色體上編碼GluA3的基因GRIA3被認(rèn)為是人類攻擊行為的易感基因。然而迄今為止沒有直接證據(jù)表明GRIA3基因和人類的攻擊行為相關(guān)。
在此背景下，2022年6月13日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院石云團(tuán)隊在《分子精神病學(xué)》發(fā)表了題為Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human的研究論文，揭示了人類攻擊行為新的遺傳機(jī)制。
首先，該團(tuán)隊在三個歐洲家庭發(fā)現(xiàn)了四位具有突發(fā)攻擊行為的男性患者。他們的基因組分別攜帶GRIA3基因的罕見變體，造成GluA3亞基上G630R或E787G的突變。功能檢測表明這兩個突變都造成AMPA受體GluA3功能的散失，也就是說，谷氨酸結(jié)合到突變的GluA3上，不能介導(dǎo)有效的神經(jīng)信號傳遞。因此，人類GluA3的功能損壞也會導(dǎo)致攻擊行為，這和基因敲除小鼠的行為范式一致。
那么，普通人群中是否存在影響GluA3的表達(dá)水平的遺傳因素，從而導(dǎo)致攻擊行為呢？課題組檢查了GRIA3基因范圍內(nèi)的單核苷酸多態(tài)性位點（SNP）。并發(fā)現(xiàn)rs3216834-10G，11G的攜帶者在暴力fanzui服刑人員中遠(yuǎn)高于正常對照人群，是一個攻擊行為的風(fēng)險因素。
為了進(jìn)一步了解GluA3調(diào)控攻擊性的神經(jīng)機(jī)制，課題組將Gria3Y/? 老鼠關(guān)在一起后發(fā)現(xiàn)它們的皮毛上出現(xiàn)了嚴(yán)重的咬傷，而WT鼠沒有出現(xiàn)咬傷，這表明這些小鼠更具攻擊性。而在入侵測試（resident–intruder paradigm test）中，Gria3Y/?小鼠表現(xiàn)出較短的攻擊潛伏期、較高的攻擊頻率和較長的攻擊時間，表明Gria3缺失促進(jìn)了小鼠的攻擊行為。而高架十字迷宮結(jié)果顯示Gria3Y/?小鼠進(jìn)入開放臂的時間和次數(shù)顯著高于WT鼠，即Gria3缺失可以抑制焦慮。
圖1|Gria3Y/?鼠的行為分析
由于mPFC已被證明與人類和嚙齒動物的攻擊行為有關(guān)；mPFC的損傷或抑制導(dǎo)致攻擊性。因此，課題組分析了Gria3Y/?鼠mPFC中II/III層錐體神經(jīng)元（PNs）的突觸AMPAR功能。膜片鉗記錄顯示Gria3Y/?鼠神經(jīng)元的mEPSCs振幅和頻率都降低，EPSC結(jié)果顯示AMPA/NMDA比率下降，即在敲除掉GLUA3后，AMPAR功能受損；此外，兩組小鼠PPR結(jié)果沒有差異，即突觸前谷氨酸的釋放沒有受到影響。動作電位記錄顯示相同刺激下，Gria3Y/?鼠神經(jīng)元峰電位數(shù)量低于WT，即Gria3 KO抑制mPFC中PNs的興奮性。
圖2|Gria3Y/? 小鼠mPFC神經(jīng)元的興奮性降低
那么mPFC中缺乏GluA3是否是攻擊行為的原因呢？
為了探究這個猜想，課題組采用了基于AAV的補(bǔ)救實驗，結(jié)果顯示mPFC中重新表達(dá)GluA3恢復(fù)了第一次攻擊的潛伏期，并減少了入侵測試期間的總攻擊次數(shù)和時間。這些結(jié)果表明，攻擊性行為至少部分歸因于mPFC中的Glua3功能障礙。
總的來說，本文通過使用突變小鼠和人類樣本，證明AMPAR亞單位GluA3的功能障礙誘發(fā)攻擊行為，而mPFC中突觸AMPAR功能的減少可能是攻擊行為的神經(jīng)基礎(chǔ)。而GluA3可能是防止攻擊行為的關(guān)鍵。