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轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型為尋找自閉癥譜系障礙（ASD）行為缺陷的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)提供了一種有效方法。甲基CpG結(jié)合蛋白2（Methyl-CpG-binding protein 2，MeCP2）是參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控和microRNA加工的重要核蛋白。MECP2的功能獲得性突變（Gain-of function mutations）會(huì)導(dǎo)致MeCP2重復(fù)綜合癥，這是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患者表現(xiàn)出ASD的核心癥狀。然而，目前對(duì)MECP2復(fù)制綜合征的自閉癥樣行為缺陷背后的大腦發(fā)育異常的研究仍然缺乏。

2022年8月17日，中科院上海神經(jīng)所梁智鋒和北師大認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室隋婧課題組聯(lián)合南京航空航天大學(xué)、北大生命院及清-北生科聯(lián)合中心等多家機(jī)構(gòu)在Neurobiology of Disease發(fā)表了題為Aberrant brain functional and structural developments in MECP2 duplication rats的研究論文，揭示了MeCP2重復(fù)綜合癥大鼠的異常的腦功能和結(jié)構(gòu)。

首先， 課題組發(fā)現(xiàn)MECP2-DP 大鼠體重增加較慢且存活率低，WB結(jié)果顯示其MeCP2蛋白含量在大腦皮層和海馬腦區(qū)中上調(diào)。隨后，課題組對(duì)MECP2-DP 大鼠的行為學(xué)表型進(jìn)行評(píng)估，并發(fā)現(xiàn)其在曠場(chǎng)測(cè)試中的移動(dòng)時(shí)間、速度和距離都顯著下降，表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)障礙；三箱社交結(jié)果顯示：MECP2-DP 大鼠在熟悉鼠和陌生鼠附近的探索時(shí)間沒(méi)有差異，即表現(xiàn)出社交新穎性缺陷。

圖1|行為學(xué)測(cè)試結(jié)果及分析

為了探究引起大鼠社交新穎性缺陷的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，課題組對(duì)其腦功能進(jìn)行了分析。功能性磁共振（FMRI）結(jié)果顯示：MECP2-DP 大鼠dmPFC和脾后皮質(zhì)(retrosplenial cortex -RSP)的ReHo（局部一致性）值降低，而左側(cè)初級(jí)感覺(jué)皮層的ReHo值升高；其dmPFC、RSP、視皮層（V1/V2）和右運(yùn)動(dòng)皮層（M1/M2）的fALFF值（分?jǐn)?shù)低頻波動(dòng)振幅——直接描述某區(qū)域大腦活動(dòng)的強(qiáng)度的指標(biāo)）亦顯著減少，即上述腦區(qū)活動(dòng)異常；此外，MECP2-DP 大鼠海馬腦區(qū)的GMV（灰質(zhì)體素）顯著升高。生信分析顯示ReHo和fALFF值及GMV與大鼠社交新穎性成負(fù)相關(guān)，即大鼠的dmPFC和RSP及海馬的活動(dòng)異常造成了其社交新穎性缺陷。

圖2|FMRI結(jié)果顯示MECP2-DP 大鼠腦區(qū)活動(dòng)異常

那么又是什么引起了大鼠運(yùn)動(dòng)缺陷呢？

課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MECP2-DP大鼠和野生型大鼠之間三個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)參數(shù)（ReHo-fALFF-GMV）發(fā)生了顯著變化：與野生型大鼠相比，MECP2-DP大鼠由內(nèi)側(cè)眶皮質(zhì)、dmPFC、M1/M2、RSP、松果體和腦橋核組成的網(wǎng)絡(luò)中fALFF顯著降低；其右側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、右側(cè)體感皮質(zhì)、RSP和視覺(jué)皮質(zhì)組成的網(wǎng)絡(luò)中ReHo及丘腦的GMV也顯著降低。而生信分析顯示：所有確定的網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)參數(shù)與運(yùn)動(dòng)能力呈顯著負(fù)相關(guān)。即運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、dmPFC、RSP和視覺(jué)皮質(zhì)的fALFF和ReHo及丘腦的GMV下降越多，大鼠運(yùn)動(dòng)障礙越嚴(yán)重。

由于運(yùn)動(dòng)缺陷和社交新穎性障礙涉及到部分相同的腦區(qū)，因此課題組對(duì)將兩種行為缺陷涉及的腦區(qū)整合，并再次通過(guò)生信分析發(fā)現(xiàn)MECP2復(fù)制引起的異常行為表型的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)集中于由dmPFC和RSP組成的核心網(wǎng)絡(luò)的fALFF下降。

圖2|FMRI-構(gòu)成大鼠兩種行為缺陷的共同和不同腦區(qū)

總的來(lái)說(shuō)，本文通過(guò)功能性磁共振技術(shù)結(jié)合行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MECP2的功能獲得性突變導(dǎo)致大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default-mode-like network）中的異常功能活動(dòng)和大腦中的異常體積變化將導(dǎo)致自閉癥樣行為缺陷。該研究對(duì)MECP2重復(fù)綜合征的生物標(biāo)志物和ASD行為缺陷的神經(jīng)基礎(chǔ)有了重要的認(rèn)識(shí)。