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D28K是一種Ca2+結(jié)合蛋白，被認為對Ca2+依賴的神經(jīng)元變性具有保護作用。基底前腦膽堿能神經(jīng)元中D28K蛋白的表達隨著AD患者年齡的增長而減少，這表明D28K+膽堿能神經(jīng)元在AD早期比較缺乏，可能導(dǎo)致焦慮樣行為表型的發(fā)展。

內(nèi)側(cè)隔核（MS）中的膽堿能神經(jīng)元是前腦膽堿能輸入的主要來源，調(diào)節(jié)包括感覺處理、記憶和注意力在內(nèi)的多種功能。迄今為止，大多數(shù)研究都將膽堿能神經(jīng)元作為一個單一的群體來處理，因此，支撐其功能多樣性的神經(jīng)機制仍然未知。

在此背景下，2022年9月20日，華中科技大學魯友明和朱玲強課題組在Neuron發(fā)文揭示了內(nèi)側(cè)隔核兩種結(jié)構(gòu)和電生理特性不同的膽堿能神經(jīng)元分別調(diào)控焦慮行為和空間記憶。

首先，課題組以熒光原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)所有膽堿能神經(jīng)元都表達GABA能神經(jīng)元標志物——VGAT，且MS腦區(qū)中D28K+ 和D28K-信號分別主要表達在腦區(qū)邊緣和中央。隨后，課題組選用MS腦區(qū)作為研究對象，對表達D28K+ 和D28K-信號的神經(jīng)元進行形態(tài)學觀測和電生理記錄，發(fā)現(xiàn)與D28K+神經(jīng)元相比，D28K-神經(jīng)元具有多極性，放電頻率更高，且簇狀放電現(xiàn)象更明顯，這表明兩種神經(jīng)元具有差異性。

隨后，課題組通過順行病毒示蹤發(fā)現(xiàn)D28K+神經(jīng)元主要投射至CA1海馬腹側(cè)錐體神經(jīng)元（VPNs），而D28K-膽堿能神經(jīng)元主要投射至背側(cè)齒狀回顆粒神經(jīng)元（DGNs）。這一發(fā)現(xiàn)表明，上述膽堿能系統(tǒng)包含至少兩個具有不同特性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。進一步電生理實驗表明D28K+到VPNs的突觸傳遞同時由Ach和GABA介導(dǎo)，而D28K-/到DGNs的投射僅由Ach介導(dǎo)。

隨后，課題組以單細胞測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)D28K+神經(jīng)元大量富集表達編碼Eag1鉀離子通道的kcnh1基因，而D28K-神經(jīng)元富集表達編碼低電壓門控鈣離子通道的cacna1h基因。電生理結(jié)果顯示：敲除MS區(qū)域D28K+神經(jīng)元kcnh1基因后其動作電位放電頻率增加，閾值降低；而敲除D28K-神經(jīng)元cacna1h基因后其動作電位放電頻率降低，簇狀放電的鋒電位減少。

為了探究kcnh1基因對小鼠行為學的調(diào)控作用，課題組敲除D28K+膽堿能神經(jīng)元的kcnh1基因后發(fā)現(xiàn)：小鼠在水迷宮測試中的空間記憶能力沒有影響，但其在高架十字迷宮（EPM）開放臂中的停留時間和進入次數(shù)、曠場（OF）中央的停留時間以及新物體識別測試（NO）中對陌生物體的探索時間顯著降低，即表現(xiàn)出焦慮樣癥狀。而化學遺傳抑制D28K+/VPNs環(huán)路后明顯改善了上述焦慮行為；此外，腹側(cè)海馬CA1區(qū)域注射膽堿能受體拮抗劑（MEC和 ATR）有效逆轉(zhuǎn)了上述焦慮行為的發(fā)生。

隨后，課題組通過特異性敲除小鼠D28K-神經(jīng)元的cacna1h基因并發(fā)現(xiàn)突變小鼠在EPM、OF和NO試驗中均表現(xiàn)正常，但在基于觸摸屏的空間記憶測試中，表現(xiàn)出空間記憶障礙——突變小鼠在距離較近的兩個光照房間（low separation task -LST)里找出目標房間的嘗試次數(shù)增加；此外，突變小鼠在水迷宮中的逃離時間也增加。而θ脈沖（TBS）刺激腹側(cè)背側(cè)海馬DG區(qū)能夠明顯改善上述空間記憶障礙。

總的來說，本文主要通過形態(tài)學觀測和電生理實驗鑒定了兩種不同類型的膽堿能神經(jīng)元——D28K+和D28K-神經(jīng)元。并發(fā)現(xiàn)D28K+膽堿能神經(jīng)元主要調(diào)節(jié)焦慮樣行為，而D28K-膽堿能神經(jīng)元主要調(diào)節(jié)空間記憶。該研究表明——恢復(fù)D28K+膽堿能神經(jīng)元中D28K的表達可能是AD治療的有效細胞靶點。