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【杜邦案例】連續(xù)流反應(yīng)中形成沉淀怎么辦？
【杜邦案例】連續(xù)流反應(yīng)中形成沉淀怎么辦？Coflore ATR反應(yīng)器來“幫忙”
在大多數(shù)連續(xù)流反應(yīng)中，沉淀的生成往往會導(dǎo)致儀器的堵塞和反應(yīng)器的停工進而成為限制其應(yīng)用的大瓶頸之一。在大部分情況下，有機合成反應(yīng)產(chǎn)生固體的產(chǎn)物往往是不可避免的。甚至在一些合成工藝路線中，會借助產(chǎn)物的沉淀，促進可逆反應(yīng)的平衡移動；或利用產(chǎn)物與副產(chǎn)物的溶解性差異，簡化有機反應(yīng)的后處理方式。對于此類反應(yīng)，連續(xù)流反應(yīng)器所暴露出的“捉襟見肘”，可謂是一大損失。因此，在種類繁多的連續(xù)流反應(yīng)器中，如果能夠?qū)ふ业揭豢羁梢约嫒莩恋硇纬桑M而可以很好地進行上述合成的反應(yīng)、后處理以及純化過程的儀器方法，是非常必要的。
連續(xù)流方案
杜邦大學(xué) (University of Durham) Ian R. Baxendale等人2015年在Organic Process Research & Development 雜志上發(fā)表了他們利用連續(xù)多級攪拌反應(yīng)器Coflore ATR，很好的解決了藥物在流動化合成中的產(chǎn)生的不溶物問題。
化合物(2)是在合成一系列表觀遺傳藥物中重要的中間體，以2,2,6-*基-4H-1,3-二英-4-酮(6)為起始原料，合成路線總共為3步（如圖1所示）。作者將連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)運用到這3步反應(yīng)中，并與傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)結(jié)果進行比較。
圖1. 表觀遺傳藥物及其合成中的關(guān)鍵中間體(1-2)及其合成策略。 圖片來源：Org. Process Res. Dev.
步反應(yīng)是原料(6)在高溫的作用下，脫去一分子丙酮并進行的雙分子[4+2]反應(yīng)。高溫有助于釜式反應(yīng)中的丙酮的離去，進而減少副產(chǎn)物(9)的形成。而作者利用密封連續(xù)流系統(tǒng)在180oC下，以很短的反應(yīng)時間（8.8 分鐘）實現(xiàn)了同樣的效果，并以93%的分離收率的制備了化合物(8)。
第二步反應(yīng)是濃硫酸條件下的脫乙?；磻?yīng)得到中間體(1)，傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)工藝方法將化合物(8)與濃硫酸混合于110oC共煮，反應(yīng)完畢后將濃酸傾倒與冰上，過濾得到產(chǎn)物。因此，實際操作中的困難也接踵而至，首先就是淬滅酸產(chǎn)生巨大的熱效應(yīng)，增加了后處理的時間，并也會導(dǎo)致大量的副產(chǎn)物 （9和10）的產(chǎn)生，影響了終產(chǎn)物的分離收率和純度。因此，可以通過連續(xù)流反應(yīng)改善淬滅條件，增加傳熱效率，減輕后處理中的熱效應(yīng)。但由于中間體1不溶與水，因此，就可以采用連續(xù)多級攪拌反應(yīng)器Coflore ATR，維持對淬滅體系的持續(xù)震蕩與徑向混合，使固體懸浮與體系中，保持了連續(xù)流的穩(wěn)定，連續(xù)流反應(yīng)流程如圖2所示。
圖2. 制備中間體1的連續(xù)流策略。圖片來源：Org. Process Res. Dev.
作者通過連續(xù)流反應(yīng)策略進行小試后，放大也取得很好的成果。將濃度為2 mol/L （8）的濃硫酸反應(yīng)液以16 mL/min 的速度和水以120 mL/min 的速度進行混合淬滅，保持反應(yīng)器的溫度（10 oC）和持續(xù)震蕩，并進行過濾。終以94%的收率，250g/h的效率制得中間體(1)。而相同規(guī)模下的釜式反應(yīng)收率僅為61-80%。兩種工藝得到的產(chǎn)物進行對比（如圖3所示），可明顯看出連續(xù)流工藝制備得到的產(chǎn)物形態(tài)上比釜式反應(yīng)產(chǎn)物要好得多。經(jīng)純度分析，釜式反應(yīng)所得到的產(chǎn)物中含有8-12% 的副產(chǎn)物，而通過連續(xù)流工藝制備所得的產(chǎn)物中是沒有任何副產(chǎn)物的。
圖3. 中間體1的連續(xù)流方法制備得到的產(chǎn)物（左）與釜式反應(yīng)得到產(chǎn)物的對比（右）。圖片來源：Org. Process Res. Dev.
第三步首先要制備重氮鹽(11)，再與中間體(1)在堿性條件下進行縮合反應(yīng)，得到化合物(12)，并經(jīng)過一步熱重排得到關(guān)鍵中間體(2)。由于是一個多步反應(yīng)，每步反應(yīng)所進行的條件又不盡然相同，所要克服的困難也就立刻凸顯出來。首先，在該路線中需要調(diào)節(jié)兩次pH（如圖4所示），重氮鹽的形成需要強酸性，縮合和重排反應(yīng)需要在堿性條件下進行反應(yīng)， 而在分離中間體(2)時又需要調(diào)回到酸性。其次，縮合與重排反應(yīng)需要在以K2CO3為堿的條件下進行，這就導(dǎo)致了在中和反應(yīng)發(fā)生時產(chǎn)生大量的氣體與泡沫，混合很困難。后就是化合物的溶解性問題，中間體(1)不溶于水，而且化合物(12)在水和有機溶劑中的溶解度也都很差。
圖4. 制備中間體2的連續(xù)流策略。圖片來源：Org. Process Res. Dev.
作者受到第二步反應(yīng)的啟發(fā)，繼續(xù)采用Coflore ATR反應(yīng)器解決問題。經(jīng)過一系列條件優(yōu)化，作者設(shè)計了該多步反應(yīng)的連續(xù)流合成方法（如圖4所示）。先將化合物1與碳酸鉀水溶液預(yù)混好，再與制備的重氮鹽酸性溶液共同加入到Coflore ATR反應(yīng)器中，控制反應(yīng)室的溫度與震蕩速率可以有效的減弱中和反應(yīng)所產(chǎn)生氣體的起泡作用，并且提高了固體的懸浮效果，增大了中間體(1)轉(zhuǎn)化為化合物(12)的效率（如圖5所示）。繼續(xù)通入K2CO3溶液使之達到重排反應(yīng)所需的pH，提高反應(yīng)的溫度至85 oC，經(jīng)大約50分鐘，化合物(12)全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物(2)。之后向ATR反應(yīng)器中加入甲苯進行萃取分液，分離得到含有(2)的鉀鹽的水相，再經(jīng)過ATR反應(yīng)器中進行酸化，過濾，干燥，即得到產(chǎn)物(2)，作者將后一道酸化的程序利用連續(xù)流反應(yīng)器完成，也屬于一個新的嘗試。終，作者以連續(xù)流反應(yīng)的方法三步反應(yīng)成功的合成了關(guān)鍵中間體(2)，總收率73%，效率為9.6 g/h。
圖3. 利用連續(xù)流方法在Coflore ATR反應(yīng)器中分離出的溶解性很差的化合物12. 圖片來源：Org. Process Res. Dev.
實驗結(jié)論
- Coflore ATR反應(yīng)器解決了連續(xù)流反應(yīng)中的多項問題，包括對反應(yīng)的淬滅以及實現(xiàn)了有不溶物的反應(yīng)等，體現(xiàn)了Coflore ATR反應(yīng)器良好的實用性能。
- 作者利用Coflore ATR反應(yīng)器實現(xiàn)了對中間體1高達5 kg規(guī)模的高純度安全性合成，以及對中間體2一次150 g的多步反應(yīng)集成式的合成。
- 該工作大的意義在于闡明了不溶性固體不再是限制連續(xù)流生產(chǎn)的問題，該項技術(shù)可以在藥物中量級制備中起到關(guān)鍵性的作用。
參考文獻
[1] Controlled Flow Precipitation as a Valuable Tool for Synthesis
Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 371-375
深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應(yīng)器）、英國AM公司（連續(xù)攪拌多級反應(yīng)器、催化加氫系統(tǒng)）、英國NiTech公司（連續(xù)結(jié)晶儀、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)的代理商和技術(shù)服務(wù)商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。
公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、中山大學(xué)、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實驗室，致力于推動連續(xù)流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用，合作實驗室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進制藥及精細化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。
公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗、工業(yè)化驗證、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務(wù)方案。