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利用微通道連續(xù)流技術(shù)進(jìn)行快速、、無催化劑的酰氯酯化反應(yīng)
【UGent根特大學(xué)案例】利用微通道連續(xù)流技術(shù)進(jìn)行快速、、無催化劑的酰氯酯化反應(yīng)
酰氯與醇之間發(fā)生的酯化反應(yīng)是一類常見的、應(yīng)用范圍很廣的反應(yīng)。但傳統(tǒng)的酯化反應(yīng)進(jìn)行無溶劑反應(yīng)時(shí)，需要在少量催化劑存在的條件下才能較好的進(jìn)行反應(yīng)（如：三乙胺、吡啶、DMAP等堿或 LiClO4等路易斯酸作為催化劑）。在不使用催化劑的情況下，又存在著競(jìng)爭(zhēng)性的形成鹵代烴、底物普適性較差、原子經(jīng)濟(jì)性較差等問題。為更、更可持續(xù)性的生產(chǎn)酯類化合物，根特大學(xué)的Christian V. Stevens教授課題組應(yīng)用荷蘭Chemtrix公司的 Labtrix微反應(yīng)器和Kiloflow微通道反應(yīng)器對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了研究與探討。結(jié)果取得了令人欣喜的結(jié)果。相關(guān)成果發(fā)表在了《綠色化學(xué)》雜志上（Green Chem., 2012, 14, 2776–2779，Ef?cient and catalyst-free condensation of acid chlorides and alcohols using continuous ?ow）。
為了進(jìn)行連續(xù)流的嘗試，Christian V. Stevens教授設(shè)計(jì)了反應(yīng)路線（圖一），先選擇了苯甲酰氯和甲醇兩種液體反應(yīng)物作為原料進(jìn)行基準(zhǔn)反應(yīng)，在 Labtrix反應(yīng)器（反應(yīng)體積10μL）中進(jìn)行了無溶劑反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度在50度以上時(shí)，反應(yīng)開始進(jìn)行，在反應(yīng)溫度達(dá)到80度時(shí)，能夠得到一個(gè)較好的轉(zhuǎn)化率。但由于甲醇的沸點(diǎn)僅為65度，且生成的HCl容易變?yōu)闅怏w，為確保反應(yīng)物均保持液相，該反應(yīng)必須在負(fù)有被壓的情況下進(jìn)行。經(jīng)過一系列的優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)甲醇與苯甲酰氯在反應(yīng)時(shí)間為300s，反應(yīng)溫度為80度，MeOH用量為1.3當(dāng)量的條件下可以*轉(zhuǎn)化為苯甲酸甲酯，在接液5.6 h之后，將多余的甲醇旋干除去，得到苯甲酸甲酯的收率為90%。在此基礎(chǔ)上，作者嘗試過進(jìn)一步縮短反應(yīng)時(shí)間以及降低甲醇的用量，但縮短反應(yīng)時(shí)間，苯甲酰氯一直都有微量剩余；降低甲醇的用量上，作者通過提高反應(yīng)溫度，在反應(yīng)時(shí)間為300s，反應(yīng)溫度為100度，MeOH用量為1.1當(dāng)量的條件下，能得到99%的轉(zhuǎn)化率。
圖一 Christian V. Stevens教授設(shè)計(jì)的反應(yīng)路線
對(duì)苯甲酰氯與乙醇的反應(yīng)、及苯甲酰氯與異丙醇的反應(yīng)，均體現(xiàn)出了類似的現(xiàn)象（表一），反應(yīng)基本可以達(dá)到定量，并在達(dá)到定量后可以通過進(jìn)一步提升溫度來降低醇類的使用量。
表1 苯甲酰氯與MeOH、EtOH或iPrOH的酯化反應(yīng)的條件優(yōu)化
之后作者對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了進(jìn)一步探索（表2）。探索了固體酰氯與醇類之間的反應(yīng)以及固體醇與酰氯之間的反應(yīng)，固體醇與固體酰氯之間的反應(yīng)。對(duì)固體酰氯（對(duì)溴苯甲酰氯）與甲醇之間的反應(yīng)，作者探索了不同濃度的酰氯的1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、乙腈溶液對(duì)反應(yīng)的影響，高濃度（4M）的二氧六環(huán)溶液和高濃度（5M）的二氯甲烷溶液由于濃度過大，在反應(yīng)過程中均會(huì)堵塞芯片反應(yīng)器，而濃度稍低一點(diǎn)點(diǎn)（3.4M）的乙腈溶液雖然不會(huì)在反應(yīng)過程中產(chǎn)生堵塞，但反映效果很差，即使將甲醇用量增至3個(gè)當(dāng)量，也僅有5%的轉(zhuǎn)化率。作者還通過降低酰氯濃度（0.5 M）以達(dá)到增強(qiáng)混合的效果，結(jié)果也僅有10%轉(zhuǎn)化率。在固體醇（對(duì)甲苯酚）與苯甲酰氯、與丁酰氯、與固體酰氯（對(duì)溴苯甲酰氯）之間的反應(yīng)中，作者通過提升反應(yīng)溫度、延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間、增加醇的用量、溶劑的篩選。均能得到較為可觀的轉(zhuǎn)化率。
表2 底物普適性探究
之后，作者嘗試通過chemtrix公司KiloFlow® 微反應(yīng)器（反應(yīng)體13.8 mL），對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了放大研究，剛開始時(shí)，優(yōu)良條件在KiloFlow® 微反應(yīng)器上能夠以98%的收率，約合2.2 g/min的效率合成苯甲酸甲酯。在反應(yīng)器反應(yīng)4 h后（表3），該反應(yīng)器能以86-87%的收率穩(wěn)定的獲得苯甲酸甲酯，另外該反應(yīng)的后處理異常簡(jiǎn)單：通過氮?dú)饬鲗⒎磻?yīng)產(chǎn)生的HCl帶出回收利用，再將過量的甲醇旋干回收利用。綜上，該反應(yīng)放大后非常適合進(jìn)一步放大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
表3苯甲酰氯與甲醇在放大的反應(yīng)過程中的收率及轉(zhuǎn)化率
實(shí)驗(yàn)結(jié)論：
1作者通過微反應(yīng)器技術(shù)對(duì)酰氯酯化這一常規(guī)反應(yīng)進(jìn)行了探索，開發(fā)出了無催化劑連續(xù)流工藝，為現(xiàn)有的酰氯的酯化反應(yīng)提供了一種新型的、綠色的替代方法。
2作者在該微反應(yīng)器中進(jìn)行放大反應(yīng)，反應(yīng)的產(chǎn)率為2.2 g /min，分離收率高達(dá)98%，同時(shí)能夠回收生成的鹽酸，使該工藝具有較大的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
3 作者所使用的兩個(gè)微反應(yīng)器KiloFlow® 微反應(yīng)器及labtrix微反應(yīng)器均為chemtrix公司所生產(chǎn)的已經(jīng)商業(yè)化的反應(yīng)器，具備很好的規(guī)范性和通用性。
參考文獻(xiàn)：
DOI: 10.1039/c2gc35555h
Frederik E. A. Van Waes,a J. Drabowicz,b A. Cukalovica and Christian V. Stevens*a，Ef?cient and catalyst-free condensation of acid chlorides and alcohols using continuous ?ow，Green Chem., 2012, 14, 2776–2779（圖片均來自于此文）
Chemtrix 公司簡(jiǎn)介：
Chemtrix BV. 公司一直致力于研究實(shí)驗(yàn)室化工廠——用于制藥和化學(xué)工業(yè)的研究和生產(chǎn)的流動(dòng)化學(xué)合成系統(tǒng)，擁有從應(yīng)用于研發(fā)階段的低通量微通道反應(yīng)器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生產(chǎn)階段的高通量微通道反應(yīng)裝置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），讓使用者可以實(shí)現(xiàn)從研發(fā)到生產(chǎn)的直接跳躍。Chemtrix BV.公司是連續(xù)流化學(xué)合成技術(shù)和連續(xù)流動(dòng)化學(xué)合成儀器的供應(yīng)商，在流動(dòng)化學(xué)領(lǐng)域擁有多項(xiàng)技術(shù)，公司擁有應(yīng)用研究團(tuán)隊(duì)，總部設(shè)在荷蘭，應(yīng)用研發(fā)部門Chemtrix R&D實(shí)驗(yàn)室設(shè)在英國郝爾大學(xué)。由于公司強(qiáng)大的技術(shù)支持，Chemtrix除了提供流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)產(chǎn)品以外，還提供以下服務(wù)：
1、合同研究、研發(fā)外包
2、化學(xué)可行性研究
3、工藝優(yōu)化
4、放大研究
5、設(shè)備工藝研究
6、合同制造
7、培訓(xùn)
反應(yīng)器采用玻璃材質(zhì)或無壓燒結(jié)碳化硅材質(zhì)，化學(xué)兼容性強(qiáng)，Chemtrix產(chǎn)品系列Labtrix Start，Labtrix S1，KiloFlow，Protrix，Plantrix為用戶提供了從研發(fā)到生產(chǎn)階段各種用途的流動(dòng)反應(yīng)合成系統(tǒng)。
深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應(yīng)器）、英國AM公司（連續(xù)攪拌多級(jí)反應(yīng)器、催化加氫系統(tǒng)）、英國NiTech公司（連續(xù)結(jié)晶儀、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)的代理商和技術(shù)服務(wù)商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。
公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、中山大學(xué)、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機(jī)構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，致力于推動(dòng)連續(xù)流工藝在有機(jī)合成、精細(xì)化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用，合作實(shí)驗(yàn)室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗(yàn)證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進(jìn)制藥及精細(xì)化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟(jì)的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。
公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺(tái)州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡(jiǎn)稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗(yàn)、工業(yè)化驗(yàn)證、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務(wù)方案。