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【英國杜倫大學(xué)案例】吲哚-3羧酸酯及其類植物生長素衍生物的流動(dòng)合成

吲哚類化合物是色氨酸（1）、相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)血清素（2）以及許多復(fù)雜的生物堿天然物質(zhì)和藥物中常見的重要的生物活性雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一。吲哚類植物激素在促進(jìn)和調(diào)節(jié)植物生長發(fā)育方面也發(fā)揮著重要作用。的確，80%的植物自身合成的生長激素含有吲哚結(jié)構(gòu)（圖1，結(jié)構(gòu)3-7）。由于它們的調(diào)節(jié)活動(dòng)，這些結(jié)構(gòu)已成為研究促進(jìn)植物生長以及目標(biāo)植物的生長抑制作用產(chǎn)生新型農(nóng)用除草劑的主要目標(biāo)。近的一項(xiàng)合作研究了合成的吲哚-3-乙酸類似物在闊葉植物（雙子葉植物）中的吸收及其分布，需要大量制備結(jié)構(gòu)8（圖1），以進(jìn)行大規(guī)模的田間試驗(yàn)。此外，由于氣候模式和環(huán)境問題對(duì)這類研究所需物質(zhì)的時(shí)間安排和終數(shù)量有重大影響，因此，人們還認(rèn)為，能夠使用靈活尺度的流動(dòng)化學(xué)方法按需生產(chǎn)是非?？扇〉?。

圖1

自1835年費(fèi)希爾合成吲哚類化合物的報(bào)告以來，又有十幾種*的吲哚類化合物被報(bào)道出來，顯示出在這些有價(jià)值的結(jié)構(gòu)中開發(fā)新化合物的重要性。然而，大多數(shù)吲哚類物質(zhì)合成的共同特點(diǎn)是需要使用有害物質(zhì)，如肼（Fischer）、重氮類化合物（Japp Klingemann）或疊氮化物（Hemetsberger Knittel），或者在吲哚環(huán)形成之前必須在多步反應(yīng)中構(gòu)建特定功能的前體。為了克服這些潛在的缺點(diǎn)，Marcus Baumann及其團(tuán)隊(duì)開始開發(fā)一種良性的工藝，依靠廉價(jià)的底物和無毒的試劑，用一種容易擴(kuò)大且連續(xù)的方式迅速合成所需的吲哚。

為了通過穩(wěn)健的合成步驟生成核心吲哚單元，University of Durham化學(xué)系的Ian R. Baxendale教授團(tuán)隊(duì)決定研究以氰乙酸乙酯（10）為親核試劑，在堿介導(dǎo)的SNAr反應(yīng)中處理2-氯硝基苯9（Scheme1）。所得到的加合物11將在非均相氫化條件下，通過還原環(huán)化步驟生成吲哚產(chǎn)物12。從相應(yīng)的酯功能化吲哚12，預(yù)期與肼縮合會(huì)得到相應(yīng)的酰肼13，其可通過活性羰基供體的作用如CDI（1, 1-羰基二咪唑）或三光氣（雙（三氯甲基）碳酸酯）環(huán)構(gòu)化得到所需的產(chǎn)品8。這種合成策略具有多種優(yōu)勢，因?yàn)樗蕾囉诂F(xiàn)成的底物和試劑，產(chǎn)生少量無毒副產(chǎn)物（堿?HCl、H2O），并在關(guān)鍵的環(huán)構(gòu)化步驟中使用工業(yè)上較友好的加氫工藝。相關(guān)成果喜人，并于2017年發(fā)表在《BeilsteinJournal of Organic Chemistry》雜質(zhì)上（Beilstein J. Org. Chem. 2017, 13, 2549–2560）。

為了開始這項(xiàng)研究，作者首*行了一個(gè)全面的篩選流程，以確定形成化合物11的流動(dòng)兼容性條件。對(duì)溶劑、堿、溫度和試劑化學(xué)計(jì)量比的優(yōu)化選擇結(jié)果如表1所示。

表1

雖然DMF和乙腈是很好的反應(yīng)溶劑（表1，第3，6，10，15，23和26項(xiàng)），但在淬滅反應(yīng)（1 M HCl）后有效地提取產(chǎn)品上遇到了困難。乙酸乙酯性能優(yōu)異，可使萃取非常容易，但在反應(yīng)過程中觀察到少量暗紅色且粘稠的沉淀物（表1，第12項(xiàng)）。在中試尺度的流動(dòng)反應(yīng)器工藝中這被認(rèn)為是有問題的，因?yàn)榭赡茉斐啥氯Ｈ欢?，研究發(fā)現(xiàn)，添加10~20% v/v的乙腈可以保證溶液*均勻，也可以進(jìn)行簡單的水萃取，回收率較高（>90%）。然而，從初步結(jié)果來看，DCM是有效的溶劑（表1，第7、24和25項(xiàng)），允許0.25 M的底物9的溶液在50℃時(shí)用TMG或DBU（2.5當(dāng)量）和氰乙酸乙酯（10，1.1當(dāng)量）進(jìn)行定量轉(zhuǎn)化。

基于這些篩選結(jié)果，作者設(shè)計(jì)了一個(gè)簡單的流動(dòng)裝置，兩股預(yù)備的原料液在一個(gè)簡單的T型混合器中匯合，隨后直接到一個(gè)維持在50℃的加熱的流動(dòng)線圈反應(yīng)器中（Scheme 2）。迅速形成的深紅色溶液（SNAr離子加合物）在保溫周期（35 -108 min）后使用在混合后的混合物相分離之前，通過的混合芯片進(jìn)行混合的第三股物料鹽酸（1 M）淬滅。

為了使相分離成為可能，作者使用了一個(gè)基于改進(jìn)的Biotage通用分離器的被動(dòng)膜系統(tǒng)。這使得較重的氯化物相可以從較低的連接處去除，較輕的水相可以從溢流位置流出。當(dāng)從主反應(yīng)器流出的流量為0.5-1.2 mL/min時(shí)，該裝置可靠地進(jìn)行了良好的淬滅和分離。然而，在高流速下產(chǎn)生了兩相混合物的不*分離（有些乳液形成），導(dǎo)致產(chǎn)品中的物質(zhì)向水中流失從而造成損失，這是由于在較高的流速下在線攪拌芯片產(chǎn)生了較大的剪切力，以及形成高度柱塞流所需要的穩(wěn)定時(shí)間更長。這個(gè)問題可以通過將水從個(gè)分離器引出到第二個(gè)等效裝置，或者簡單地通過兩個(gè)平行分離器將原來的淬滅流股分開來解決。雖然這些方法在設(shè)計(jì)或使用分離器組件時(shí)不是優(yōu)的，但在功能上是可行的。因此，作者還研究了用各種配置的T型和Y型連接器替換有問題的混合芯片，但這立即帶來了其他問題，因?yàn)椴?淬滅導(dǎo)致了產(chǎn)品回收不良和相關(guān)的污染。一種更直接的方法是在分離器之前引入一個(gè)流動(dòng)分層區(qū)，這是通過簡便地引入一段內(nèi)徑更寬的管（從內(nèi)徑1.6 mm→4.0 mm×20 cm的反應(yīng)器擴(kuò)展而來）來實(shí)現(xiàn)的。這使得反應(yīng)器可以通過2.0 mL的流量（對(duì)于1.0 mL以上的流量，則向系統(tǒng)中添加第二個(gè)52 mL的流動(dòng)盤管）成功地在線淬滅反應(yīng)，然后由單個(gè)Biotage通用分離器依次處理。在所有情況下，主反應(yīng)器的出料都顯示出定量轉(zhuǎn)化，只有在溶劑蒸發(fā)后產(chǎn)品被分離出來。反應(yīng)器流出速率為1.8 mL/min，這使得在穩(wěn)態(tài)條件下的大吞吐量達(dá)到27 mmol/h。

盡管該反應(yīng)器功能多樣，但其生產(chǎn)效率低于理想要求，不幸的是，DCM被證明對(duì)以下氫化步驟是一個(gè)不兼容的溶劑。雖然溶劑交換是可能的，但作者確定，當(dāng)乙氧基乙酸作為溶劑并在乙酸作為添加劑存在下用乙醇稀釋時(shí)，可使吲哚的還原環(huán)構(gòu)化得以成功進(jìn)行。在此基礎(chǔ)上，研究了乙酸乙酯中中間體11的放大反應(yīng)。在之前成功使用Coflore，AM技術(shù)公司ACR設(shè)備處理流動(dòng)泥漿后，作者決定在合成中使用該設(shè)備來克服在溶解性方面遇到的問題。

起始物料用乙酸乙酯中分別儲(chǔ)備的料液來制備，而后混合，首先是堿和氰乙酸乙酯（10）在芳氯9的溶液匯合前混合（注意這是一個(gè)放熱過程），然后進(jìn)入ACR，振動(dòng)頻率設(shè)置為8 Hz（Scheme 3）。

為了加強(qiáng)這一過程，并以減少溶劑量為具體目標(biāo)，以便在隨后的還原步驟（乙醇稀釋后）中保持一個(gè)可行的反應(yīng)濃度，作者進(jìn)行了一系列濃度和流速優(yōu)化。終發(fā)現(xiàn)，在3 mL的混合流速下，相當(dāng)于停留時(shí)間約為30 min，反應(yīng)器溫度為65℃，能夠?qū)崿F(xiàn)1.5 M底物9溶液的定量轉(zhuǎn)化。連續(xù)運(yùn)行時(shí)，反應(yīng)器的出料為暗紅色懸浮液，其中包括體積分?jǐn)?shù)約為10%的固體，但即使在較長時(shí)間內(nèi)（> 14 h）也能很容易地通過系統(tǒng)進(jìn)行處理。該裝置的理論工作效率為0.108 mol/h。接下來，為了便于整體淬滅和后處理，作者在以6 mL/min的流速輸送的2 M HCl水溶液的匯合點(diǎn)添加了一個(gè)靜態(tài)混合元件（Scheme 4）。通過將暗紅色的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)化為收集時(shí)快速相分離的淺黃色雙相溶液，可以立即觀察到有效淬滅的跡象。通過對(duì)有機(jī)相的1H NMR和LC分析，確認(rèn)了該方法淬滅成功，顯示只有產(chǎn)物11和微量氰乙酸乙酯（10）。后進(jìn)行人工分離，然后在Na2SO4上干燥，將溶劑蒸發(fā)，得到了目標(biāo)產(chǎn)物11，收率94-96%，基于每隔20 min取一次樣，共取6次。

幾種實(shí)現(xiàn)間歇分離自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)室方法已經(jīng)被報(bào)道，利用機(jī)器視覺系統(tǒng)和采用光學(xué)或感應(yīng)電導(dǎo)率（阻抗測量）來確定相位劃分的內(nèi)聯(lián)檢測設(shè)備來確定相分離。然而，由于特定項(xiàng)目的時(shí)間限制，作者被迫使用更人工的方法，但肯定會(huì)將這種節(jié)省勞動(dòng)力的設(shè)備納入未來的發(fā)展計(jì)劃。作者的基礎(chǔ)系統(tǒng)使用一個(gè)簡單的間歇式收集容器和兩個(gè)位置合適的液相色譜泵來獨(dú)立地去除水相和有機(jī)相。偶爾的人工干預(yù)允許間歇重新校準(zhǔn)泵，以保持工作體積，并創(chuàng)建一個(gè)合適的相段進(jìn)行去除。同樣，在溶劑蒸發(fā)后，目標(biāo)分子11的分離收率高達(dá)93-97%。

表2

水相淬滅分離后收集的溶液中含有0.4 M產(chǎn)品11，該產(chǎn)品11再用乙醇稀釋，以提供0.2 M的原液，用于下一個(gè)還原性成環(huán)步驟。在全氫條件下，使用含10 mol% Pd/C催化劑的ThalesNano H-cube系統(tǒng)進(jìn)行還原。流速為0.4 mL/min，溫度為50℃，*轉(zhuǎn)化為吲哚產(chǎn)物12（表2，第1項(xiàng)）。當(dāng)流速提高到0.8-1 mL/min時(shí)，觀察到原料*消耗，但分離出混合產(chǎn)物（表2，第2、3項(xiàng)）。對(duì)其組成的詳細(xì)分析表明了所需產(chǎn)物（12，62%）和另外兩種化合物（圖2）的存在，這兩種化合物在柱層析分離后分別被確認(rèn)為氨基吲哚（14，29%）和n-羥基氨基吲哚（15，9%）。正如預(yù)期，隨著流速進(jìn)一步增加，n-羥基氨基吲哚15的比例增加，后兩種不*還原產(chǎn)物增多。這與以往文獻(xiàn)中使用催化氫化或化學(xué)計(jì)量金屬（鋅或銦）介導(dǎo)還原的研究結(jié)果相關(guān)聯(lián)，并且與逐步還原機(jī)制相一致（Scheme 5）。從實(shí)驗(yàn)序列中可以明顯看出，需要幾倍當(dāng)量的氫才能*還原，因此較高的氫濃度（壓力）是有益的（表2，第4-10項(xiàng)）。作者還注意到，根據(jù)機(jī)理，苯胺氮的質(zhì)子化可以促進(jìn)還原步驟，并有助于水（16和18）和氨（20）的去除。因此，作者篩選了一系列酸性催化劑，其中乙酸（10-30 mol%）（表2，第11-14項(xiàng)）。較強(qiáng)的酸或較高的酸負(fù)荷往往會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生較高的內(nèi)部壓力，在某些情況下，若觀察到沉淀物的形成，則需要將運(yùn)行提前終止并安全關(guān)閉。使用乙酸并限制酸的濃度（10 mol%），在較高的內(nèi)部壓力（15 bar）下運(yùn)行，能夠穩(wěn)定且連續(xù)地操作，流量允許提高到1.3 mL/min，同時(shí)確保>98%的轉(zhuǎn)化至所需的吲哚12（表2，第15-18項(xiàng)）。這轉(zhuǎn)化為15.6 mmol/h（3.7 g/h產(chǎn)品）的通量。通過9:1正己烷/yi mi 溶劑蒸發(fā)和研磨，可分離出白色固體終產(chǎn)物，收率93%。這種凈化除去了殘留的乙酸，雜質(zhì)即使存在也只是痕量的副產(chǎn)物。

圖2

在接下來的實(shí)驗(yàn)序列中，作者研究了這個(gè)過程的后兩個(gè)步驟：乙氧基取代物的聯(lián)氨，然后成環(huán)形成3H-[1, 3, 4]惡二唑-2-1單元。

在此過程中，將化合物12的0.95 M THF溶液與肼溶液（THF中，1.0 M）混合，直接進(jìn)入加熱的流動(dòng)線圈中，在100℃下進(jìn)行過熱（Scheme 6）。停留時(shí)間為40 min，可以*轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的酰肼13，該酰肼13與含有CDI（THF中，1.1 M）的另一股料液直接混合，并在第二個(gè)流線圈中75℃加熱26 min。這提供了終產(chǎn)品8的定量轉(zhuǎn)換，產(chǎn)品流通過QP-SA清除盒（一種磺酸功能化聚合物）易于提純。該產(chǎn)品8經(jīng)溶劑蒸發(fā)得到黃色固體（94%），但需要從DCM重結(jié)晶得到白色非晶粉末，純度高，收率82%。

作者進(jìn)行了一系列在后一步中使用碳酸二甲酯作為CDI替代試劑的嘗試，在一系列條件下都失敗了，而在前面的酰肼形成步驟中直接使用（甲氧羰基）肼（CAS：6294-89-9）的試驗(yàn)也失敗了。然而，作者發(fā)現(xiàn)三光氣（0.4當(dāng)量）可以成功地應(yīng)用于后者的成環(huán)過程。使用與Scheme 6類似的反應(yīng)器組件，將三光氣（lv fang中，0.8 M）與中間體13的溶液混合，通過一個(gè)加熱（55℃）的流動(dòng)線圈，然后通過一個(gè)含有QP-DMA（N, N-二甲基芐胺聚苯乙烯）的填充床掃氣筒。溶劑蒸發(fā)后，產(chǎn)品為白色固體，分離收率91%。在實(shí)踐中，這一方法被證明遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于以前使用的CDI環(huán)化直接從反應(yīng)器獲得更高的總收率和質(zhì)量提升的產(chǎn)品。實(shí)際上，終產(chǎn)品8的純度足夠直接應(yīng)用，允許在反應(yīng)裝置中用<2 h從一個(gè)穩(wěn)定的中間體12按需大規(guī)模生產(chǎn)。

總結(jié)：

1.按照文中所述的步驟，作者已經(jīng)能夠通過一個(gè)靈活的實(shí)驗(yàn)流程快速制備所需的目標(biāo)分子8；

2. 在整個(gè)實(shí)驗(yàn)流程中，英國AM Technology公司的連續(xù)多級(jí)攪拌反應(yīng)器Coflore ACR在第1步生成中間體11的反應(yīng)中起到了關(guān)鍵作用，因?yàn)榉磻?yīng)中會(huì)不斷生成大量不溶的固體鹽副產(chǎn)物，而Coflore ACR可以在防止堵塞的同時(shí)使反應(yīng)連續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行；

3. Coflore ACR反應(yīng)器可以解決連續(xù)流反應(yīng)中的多項(xiàng)問題，包括對(duì)反應(yīng)的淬滅以及處理含不溶性固體的反應(yīng)，體現(xiàn)了Coflore ACR反應(yīng)器良好的實(shí)用性能；

4. 作者利用Coflore ACR反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了第1步中間體11的連續(xù)化穩(wěn)定生產(chǎn)，并與整個(gè)后續(xù)流程實(shí)現(xiàn)串聯(lián)，表明不溶性固體不再是限制連續(xù)流生產(chǎn)的問題，該項(xiàng)技術(shù)可以在精細(xì)化工產(chǎn)品的大量制備中起到關(guān)鍵性作用；

5. Coflore ACR是已經(jīng)成熟商業(yè)化的反應(yīng)器，具備很好的規(guī)范性和通用性，對(duì)如含固等多相等復(fù)雜體系的工業(yè)化應(yīng)用前景十分廣闊。

參考文獻(xiàn)：

doi:10.3762/bjoc.13.251

Beilstein J. Org. Chem. 2017, 13, 2549–2560.

公司簡介：

深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應(yīng)器）、英國AM公司（連續(xù)多級(jí)攪拌反應(yīng)器、催化加氫系統(tǒng)）、英國NiTech公司（連續(xù)結(jié)晶儀、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)的代理商和技術(shù)服務(wù)商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、中山大學(xué)、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機(jī)構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，致力于推動(dòng)連續(xù)流工藝在有機(jī)合成、精細(xì)化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用，合作實(shí)驗(yàn)室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗(yàn)證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進(jìn)制藥及精細(xì)化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟(jì)的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺(tái)州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗(yàn)、工業(yè)化驗(yàn)證、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務(wù)方案。