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華東師范大學(xué)周劍教授：新型手性配體實(shí)現(xiàn)高選擇性反應(yīng)
手性吡啶雙噁唑啉（PYBOX）配體是由Nishiyama等合成的一類優(yōu)勢(shì)配體1，目前已在幾十種反應(yīng)中廣泛應(yīng)用2。盡管該類配體經(jīng)常在新反應(yīng)研發(fā)中被發(fā)現(xiàn)優(yōu)于其他配體，但吡啶的平面結(jié)構(gòu)不利于其形成緊湊手性口袋來實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的對(duì)映選擇性。改造該類配體的傳統(tǒng)方法是變換手性噁唑啉環(huán)的取代基，針對(duì)吡啶部分修飾的研究還不多3。
華東師范大學(xué)周劍教授團(tuán)隊(duì)在發(fā)展不對(duì)稱銅催化的炔烴-疊氮環(huán)加成反應(yīng)（CuAAC）時(shí)，發(fā)現(xiàn)在吡啶C4位引入不同電性的“大位阻"取代基可以靈活方便地改變配體的電性和位阻效應(yīng)以及形成更有效的手性口袋，進(jìn)而運(yùn)用所發(fā)展的吡啶C4位具有大位阻芐氧基、膦酸酯基或砜基取代基的新型PYBOX配體，實(shí)現(xiàn)了系列傳統(tǒng)PYBOX配體難以實(shí)現(xiàn)的不對(duì)稱CuAAC反應(yīng)。
研究發(fā)展該類具有大位阻功能基的新型PYBOX配體始于利用PYBOX配體來發(fā)展不對(duì)稱CuAAC反應(yīng)。盡管實(shí)現(xiàn)了高對(duì)映選擇性的不對(duì)稱CuAAC反應(yīng)4，但他們認(rèn)識(shí)到利用傳統(tǒng)PYBOX配體發(fā)展去對(duì)稱化CuAAC反應(yīng)，難以在取得高對(duì)映選擇性的同時(shí)抑制非手性雙三氮唑的生成，進(jìn)而根據(jù)普遍認(rèn)為的雙銅催化機(jī)理5，設(shè)想在吡啶C4位引入大位阻取代基來形成更緊湊的手性口袋，并通過其電子效應(yīng)來調(diào)控中心金屬銅的Lewis酸性，從而改善與炔烴或疊氮類底物的相互作用來幫助選擇性控制。該設(shè)想通過四類不對(duì)稱CuAAC反應(yīng)證實(shí)。
具有“給電子"的C4位大位阻芐氧基的手性BO-PYBOX配體，成功實(shí)現(xiàn)了雙乙炔基膦氧化合物的去對(duì)稱化CuAAC反應(yīng)6。吡啶C4位的大位阻芐氧基的引入顯抑制了非手性雙三氮唑的生成，同時(shí)有利于提高對(duì)映選擇性控制。該類配體在外消旋膦氧單炔的動(dòng)力學(xué)拆分及不對(duì)稱CuAAC反應(yīng)中同樣優(yōu)于傳統(tǒng)PYBOX配體（圖一）。
圖一
BO-PYBOX配體在前手性1,3-雙疊氮叔醇的去對(duì)稱化CuAAC反應(yīng)7中也有助于提高反應(yīng)的選擇性（圖二）。
圖二
具有“拉電子"的C4位大位阻膦酸酯基的手性PHO-PYBOX配體在a-乙炔基取代叔醇的動(dòng)力學(xué)拆分和不對(duì)稱CuAAC反應(yīng)中取得優(yōu)異結(jié)果8，比C4位具有氯或三氟甲基等拉電子取代基的配體或其他給電子取代基的配體都*，且對(duì)映選擇性隨膦酸酯基位阻效應(yīng)的增加而升高（圖三）。
圖三
具有“拉電子"的C4位大位阻砜基的手性SP-PYBOX配體成功應(yīng)用于外消旋三級(jí)疊氮的動(dòng)力學(xué)拆分和不對(duì)稱CuAAC反應(yīng)中9。具有C4位給電子取代基的BO-PYBOX配體不能催化該反應(yīng)，而具有其他C4拉電子取代基的配體的反應(yīng)結(jié)果也不理想（圖四）。
圖四
針對(duì)砜基取代PYBOX配體實(shí)現(xiàn)的外消旋三級(jí)疊氮的不對(duì)稱CuAAC反應(yīng)進(jìn)行理論計(jì)算表明，吡啶C4位砜基的吸電子效應(yīng)可以增強(qiáng)中心金屬銅的Lewis酸性，進(jìn)而更好地與外消旋疊氮作用；同時(shí)大位阻砜基的引入可以形成更為擁擠的手性口袋，能更好地區(qū)分兩種對(duì)映異構(gòu)體，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)理想的對(duì)映選擇性控制。
除上述不對(duì)稱CuAAC反應(yīng)，周劍教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展的新型PYBOX配體還被應(yīng)用于不對(duì)稱A3偶聯(lián)-羧化環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)10，Strecker反應(yīng)以及炔丙基取代等多種類型的不對(duì)稱催化反應(yīng)中，且均表現(xiàn)出較簡(jiǎn)單PYBOX配體優(yōu)秀的催化活性。此外，該類配體還可與鑭系金屬絡(luò)合形成單核或多核金屬絡(luò)合物，進(jìn)而用于發(fā)展多種不對(duì)稱催化新反應(yīng)。
周劍，華東師范大學(xué)教授。曾獲國(guó)家優(yōu)秀和杰出青年基金資助，入選上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，英國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)士和科技部中青年科技創(chuàng)新人才。主要致力于發(fā)展導(dǎo)向季碳手性中心的不對(duì)稱催化高效構(gòu)建的新策略、新催化劑和新試劑。通過發(fā)展“廢棄物協(xié)同串聯(lián)催化“和磷酰胺雙功能催化等協(xié)同活化策略，以及雙功能硅試劑，圍繞一些藥物優(yōu)勢(shì)骨架發(fā)展了系列新反應(yīng)在J.Am.Chem. Soc.；Angew. Chem. Int. Ed.；Acc. Chem. Res.；Chem. Rev. 等期刊上發(fā)表論文120余篇，并應(yīng)Wiley出版社邀請(qǐng)撰寫并出版專著《Multicatalyst System in Asymmetric Catalysis》。
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