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無菌制劑包括直接注入體內(nèi)的注射劑或直接用于創(chuàng)面及黏膜的非胃腸給藥制劑。 由于這類制劑的特殊給藥部位，無菌制劑的質(zhì)量及安全風(fēng)險顯著高于其他類別制劑，必須保證最終產(chǎn)品的無菌性。

一、注射劑的無菌保證工藝分類

注射劑無菌保證工藝是指為實現(xiàn)規(guī)定的無菌保證水平所采取的經(jīng)過充分驗證后的滅菌(無菌)生產(chǎn)工藝。目前，注射劑的無菌保證工藝主要有兩種：

1、終端滅菌工藝(terminal sterilization process) 在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上，在藥品灌封后，通過濕熱滅菌方式除菌。 一般來說，本方法成本低，無菌保證水平高，適宜于大容量注射劑的滅菌。

2、無菌生產(chǎn)工藝(aseptic processing) 是指以防止污染為目的，在無菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過除菌過濾法或無菌操作法，消除導(dǎo)致污染的各種可能性來保證無菌水平。 無菌生產(chǎn)工藝和終端滅菌工藝具有不同的系統(tǒng)要求、不同的除菌方法和不同的無菌保證結(jié)果，這是由于無菌生產(chǎn)工藝對環(huán)境系統(tǒng)的要求高，且影響無菌操作的因素多而使得無菌保證水平比終端滅菌工藝低。

無菌生產(chǎn)工藝一般適宜于粉針劑，亦可適宜于臨床需要，但不能進行終端滅菌的小容量注射劑。 目前評價無菌生產(chǎn)工藝是否有效，多注重?zé)o菌生產(chǎn)工藝的設(shè)計是否合理，所用的設(shè)備與工藝是否經(jīng)過充分的驗證，在此基礎(chǔ)上，切實按照驗證后的工藝進行生產(chǎn)，以保證滅菌(無菌)工藝的可靠性。

 “無菌保證水平"(sterility assurance level,SAL)為產(chǎn)品經(jīng)滅菌( 除菌)后微生物殘存的概率。SAL是評價滅菌(無菌)工藝的效果的重要指標(biāo)。該值越小，表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。 為了保證注射劑的無菌安全性，國際上一致規(guī)定，采用濕熱滅菌法的SAL，不得大于10的（-6次方），即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一;而采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品,其SAL一般只能達(dá)到10的（-3次方），可見非終端滅菌制劑存在微生物的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于終端滅菌制劑，故僅限于臨床必須注射給藥而確實無法耐受終端滅菌的產(chǎn)品。

二、注射劑滅菌工藝的選擇

注射劑的滅菌是保證制劑質(zhì)量和用藥安全性的重要工藝步驟。 為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平，注射劑滅菌工藝的選擇原則是：優(yōu)先選擇無菌保證水平高的終端滅菌工藝，只有在經(jīng)充分的工藝研究證明無法耐受終端滅菌工藝的前提下，才選擇非終端滅菌工藝。

為此，歐盟“歐洲藥品評價局(EMEA)"專門制定了規(guī)范性文件“滅菌方法選擇決策樹"(decision trees for the selection of sterilization methods,CPMP/QWP/054/98),分別規(guī)定了水溶液型無菌制劑和其他無菌制劑滅菌方法選擇的原則。見下圖。

注射劑生產(chǎn)過程中，除應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)臏缇に囃?，還應(yīng)對滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進行滅菌前后的質(zhì)量對比研究，且考察項目需全面，相關(guān)方法需驗證。

應(yīng)該指出的是，除了取決于活性成分的性質(zhì)外，藥品能否耐受終端滅菌工藝，很大程度上還與所用的溶劑、輔料、氧氣、原料藥中的雜質(zhì)等密切相關(guān)。滅菌前各生產(chǎn)步驟的工藝研究和控制，對產(chǎn)品能否采用終端滅菌工藝具有重要的影響。

如國內(nèi)外的生產(chǎn)研究和實踐證明，復(fù)方氨基酸注射液中半胱氨酸在121℃會分解，如果將溶液中的溶解氧濃度降低到0.1ppm，含有胱氨酸等18種氨基酸的復(fù)方氨基酸注射液至少可以在121℃滅菌10分鐘以上(F0值>10)。 但如果不控制溶解氧，即使加人500mg/L的亞硫酸鹽類抗氧劑，也只能在110℃滅菌30分鐘以上(F,值<3)。

三、無菌保證工藝的技術(shù)要求

1、大容量注射劑

(1)應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議選過度殺滅法(F0≥12)，如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件,可考慮采用殘存概率法(8≤F0＜12),但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10的（-6次方）。原則上不應(yīng)采用其他F0值小于8的終端滅菌工藝。

 (2)如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型,而非大容量注射劑。

 (3)應(yīng)進行規(guī)范的滅菌工藝驗證,部分驗證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗證一并進行。

2、粉針劑

采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑,應(yīng)能保證SAL不大于10（-3次方），這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的要求進行生產(chǎn)與驗證。

 (1)凍干粉針劑：凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝驗證中的設(shè)備驗證、環(huán)境監(jiān)測是其生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗證是對設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗證；是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。

常規(guī)的工藝驗證試驗包括:

①培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗最少在線灌裝3批，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進行無菌檢查，每批的批量和判斷該試驗是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見下表。

②除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗證試驗包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試、濾膜的微生物截留量QOS商滅測試。

 (2)無菌分裝粉針劑：無菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗證要求對不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。 嚴(yán)格執(zhí)行GMP 的有關(guān)要求，是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。

工藝驗證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗證試驗培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標(biāo)是*,灌裝的批量與評價標(biāo)準(zhǔn)見下表。

3、小容量注射劑

(1)應(yīng)選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。

 (2)如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝的品種，且為臨床必須注射給藥的品種,可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝,相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。

 (3)對于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進行。

在劑型選擇的研究中，為判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進行滅菌前后產(chǎn)品質(zhì)量對比的研究，且應(yīng)注意考察條件和方法的合理性，考察項目需全面，相關(guān)分析方法需驗證,同時研究用樣品應(yīng)具有代表性。

容器的密封性對于無菌產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無菌性能具有重要作用,在工藝研究、包裝材料的選擇以及穩(wěn)定性研究中,應(yīng)加強對容器密封性的考察。

滅菌(無菌)生產(chǎn)工藝驗證

滅菌工藝的驗證并提供完整系統(tǒng)的工藝驗證資料是保證注射劑滅菌的可靠性的重要環(huán)節(jié)。 工藝的驗證包括對生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備條件是否符合設(shè)計要求的驗證，以及對采用的滅菌工藝是否可確保制劑的無菌保證水平的驗證。 對于直接接觸藥品的包裝材料及容器生產(chǎn)設(shè)備等的滅菌亦應(yīng)進行驗證。

一、 終端滅菌無菌藥品的滅菌工藝驗證

生產(chǎn)設(shè)備已經(jīng)完成安裝和運行確認(rèn)是滅菌工藝驗證的前提。 驗證試驗主要包括四項內(nèi)容：空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透試驗和微生物挑戰(zhàn)試驗，前三項試驗主要是對滅菌設(shè)備進行驗證。 終端滅菌工藝驗證實際上是通過上述四部分試驗過程來確認(rèn)生產(chǎn)的藥品可以達(dá)到規(guī)定的無菌保證水平。

1、空載熱分布試驗

該試驗主要是確定滅菌器腔室內(nèi)溫度分布的均勻性和重現(xiàn)性，應(yīng)至少連續(xù)運行同一個完整的滅菌程序3次。由于很多情況下一臺滅菌設(shè)備可能運行多種滅菌程序，可以根據(jù)滅菌設(shè)備的構(gòu)造特點，在保證科學(xué)性的前提下，選擇一個有代表性的滅菌程序進行空載熱分布試驗。

2、滿載熱分布試驗

該試驗主要是確定在滿載的情況下滅菌器腔室內(nèi)溫度分布的均勻性，個別位置的溫度與平均溫度的差異,是否存在冷點和熱點。應(yīng)根據(jù)空載熱分布試驗的結(jié)果確定試驗方案。 在規(guī)定的滅菌程序運行達(dá)到滅菌溫度時，個別點的溫度與平均溫度有顯著差異時,該點為冷點或熱點。滿載熱分布試驗發(fā)現(xiàn)的冷點或熱點為下階段進行熱穿透試驗重點考察的位置。應(yīng)至少連續(xù)運行3次完整的滅菌程序，考察滅菌設(shè)備的均勻性和重現(xiàn)性。

3、熱穿透試驗

熱穿透試驗主要是在滅菌過程中獲取不同位置的產(chǎn)品實際達(dá)到的溫度和F0值，從而了解不同位置之間，以及與日常運行時滅菌設(shè)備記錄的溫度與F0值之間的差異。

應(yīng)根據(jù)滿載熱分布試驗的結(jié)果制定試驗方案，至少進行最大和最小裝載條件下的熱穿透試驗。 若滿載熱分布試驗中發(fā)現(xiàn)有冷點或熱點,應(yīng)重點采集冷點或熱點位置的熱穿透數(shù)據(jù)。一個滅菌工藝的試驗應(yīng)至少運行3次滅菌程序以證明其重現(xiàn)性。

熱穿透試驗方案應(yīng)詳細(xì)說明所用的溫度傳感器的數(shù)量及其安裝分布方式，裝載的形式,實驗采用的是真實產(chǎn)品還是模擬產(chǎn)品，各項試驗運行滅菌程序的次數(shù)。如果采用模擬產(chǎn)品,應(yīng)有數(shù)據(jù)證明模擬產(chǎn)品與真實產(chǎn)品沒有熱穿透差異。

為了預(yù)判可能不易達(dá)到均勻受熱的部位,有目的地安裝溫度傳感器并確定試驗的次數(shù),應(yīng)根據(jù)滅菌設(shè)備的特點進行分析。 用于驗證的溫度傳感器和溫度數(shù)據(jù)采集記錄系統(tǒng)應(yīng)符合要求。 儀器測量溫度的誤差至少不大于滅菌溫度參數(shù)允許波動范圍的 1/3。 如滅菌溫度范圍為121℃土1.5℃,則溫度采集系統(tǒng)的誤差不能超過0.5℃。

國際上并沒有明確地規(guī)定各項試驗所需要的探頭數(shù)量，但原則是根據(jù)設(shè)備的設(shè)計和工作原理合理地判斷可能的不易達(dá)到均勻受熱的部位,有重點地安裝探頭。 溫度測試所使用的溫度探頭在驗證前后都應(yīng)經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)溫度計校驗，標(biāo)準(zhǔn)溫度探頭每年都應(yīng)送法定計量單位校驗。