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清潔驗證是近年來，國內(nèi)外制藥企業(yè)與監(jiān)管機構(gòu)關(guān)心與討論的熱點話題。在各國與各地食品藥品監(jiān)督管理總局（FDA）的檢查中，清潔驗證的問題位于常見檢查缺陷之一。

在中國，清潔驗證的實行開始于2011年。中國衛(wèi)生部于2011年春，發(fā)布2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010修訂）》（GMP 2010）。其中，第一百四十三條，第一次明確提出了對與藥品直接接觸的設(shè)備表面，需要做清潔驗證。

第一百四十三條　清潔方法應(yīng)當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

清潔驗證，是工藝驗證的一部分?，F(xiàn)在的流行趨勢，認為它也應(yīng)該應(yīng)用藥品生產(chǎn)的生命周期的規(guī)律。建議在藥品研發(fā)及初生產(chǎn)工藝設(shè)計時，就制定出清潔驗證的標準操作規(guī)程SOP。

清潔驗證樣品的分析方法選擇有很多，比如液相色譜LC、氣相色譜GC、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用GC-MS、紫外UV、滴定、電導(dǎo)率、總有機碳TOC、pH等。無論選擇何種分析方法，均需要根據(jù)GMP指南，在清潔驗證SOP的設(shè)計階段，通過分析方法的方法驗證。

選擇強有力的分析方法，對于清潔驗證樣品的檢測，非常關(guān)鍵。Sievers分析儀建議您，對于有機的目標化合物，選擇總有機碳TOC方法，事半功倍。

TOC方法的優(yōu)勢

1. 檢測靈敏度非常高，達到ppb（μg/L）級別

通常LC的檢測限均在ppm（mg/L）級別。一般來說，清潔驗證的樣品是非常干凈的水樣，與清潔前的清潔用水無任何肉眼可見的差異，GMP要求其無肉眼可見的顏色與異物。這樣的樣品，經(jīng)常低于LC的檢測限，儀器報告“未檢出”。如果采用TOC方法，則可以準確檢測低濃度樣品。

2. 分析時間短，一般2－6分鐘

相比于LC動輒1－2個小時的分析時間，TOC的分析時間非常短，一般單次分析時間僅2－6分鐘。Sievers的TOC儀，分析時間僅2分鐘。

3. 方法穩(wěn)定性好，儀器校準周期通常在3個月至1年

不同于LC的方法，由于色譜柱的老化、流速的改變等原因，樣品出峰的保留時間易于漂移，需要每次檢測前，使用標準品校準儀器。TOC方法的校準穩(wěn)定性很長，一般校準一次可以穩(wěn)定3個月以上。Sievers的TOC儀，穩(wěn)定周期達到1年。即一年校準一次即可。

4. 消耗品成本低

相比于LC高純的流動相、昂貴的色譜柱，TOC的消耗品成本低很多，僅為UV燈與化學(xué)試劑盒。

自1993年美國食品藥品監(jiān)督管理局US FDA出版《清潔驗證檢驗指南》（Inspection Guide on Cleaning Validation ）以來，多項研究已發(fā)表，證明了總有機碳分析法在檢測污染物含量方面可以勝任?？傆袡C碳TOC分析法是在評估清潔有效性時，檢測污染物殘留的一種可接受的方法?？傆袡C碳分析法適合質(zhì)量保證檢測、設(shè)備放行、USP水放行、棉簽采樣、淋洗采樣、原位清洗（CIP）應(yīng)用和在線過程控制?？傆袡C碳和電導(dǎo)率分析法可代替專屬性品種和清洗劑殘余檢測法。

在美國與歐洲，經(jīng)過了過去20多年對清潔驗證工作的探索，目前有大約超過一半的藥企，清潔驗證的分析方法采用總有機碳TOC法。