由于復(fù)雜性提高及成本限制，越來(lái)越多的藥品生產(chǎn)商為其系統(tǒng)和工藝配備自動(dòng)化。例如，如果由于設(shè)備配置、產(chǎn)品或清洗劑的應(yīng)用，需要復(fù)雜的清洗程序，則要求相對(duì)耐用的自動(dòng)系統(tǒng)，以確保*去除潛在的污染。 就地清洗(Clean-in-place，CIP)和離線清洗(Clean-out-place，COP)系統(tǒng)比手動(dòng)清洗，顯示出更高的可靠性和一致性，并為減少人為錯(cuò)誤提供保證。 雖然CIP系統(tǒng)自動(dòng)化將導(dǎo)致資金成本的提高，但運(yùn)行成本可顯著下降。除了日常系統(tǒng)功能，諸如為玻璃清洗機(jī)上樣或從控制點(diǎn)啟動(dòng)系統(tǒng)運(yùn)行，CIP系統(tǒng)可應(yīng)用到工藝流程中的某些點(diǎn)，消除手動(dòng)操作行為的風(fēng)險(xiǎn)。
本應(yīng)用文獻(xiàn)提供通用的指導(dǎo)，如何使用Sievers 500 RL在線TOC分析儀，監(jiān)控經(jīng)過(guò)自動(dòng)CIP工藝的后注射用水(WFI)或純化水(PW)步驟。
自動(dòng)CIP工藝概述
一般來(lái)說(shuō)，制藥工藝設(shè)備、管道、接頭、玻璃器皿和備件的所有自動(dòng)清洗順序遵循的工藝流程，從后的漂洗步驟抽取樣品，并按照經(jīng)驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行分析。該步驟通常包括TOC、電導(dǎo)率和pH。如果它們也需要通過(guò)公司的正規(guī)驗(yàn)證過(guò)程的話，則其他試驗(yàn)，如細(xì)菌內(nèi)毒素或微生物限度，也會(huì)需要。在后漂洗步驟之后，應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行有記錄的目視觀察以確保設(shè)備是清潔的。從低成本且高效可靠的工藝設(shè)備清洗，到提高產(chǎn)品質(zhì)量，CIP技術(shù)對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備具有顯著的優(yōu)勢(shì)。CIP系統(tǒng)可包括當(dāng)前循環(huán)和再循環(huán)步驟，以便降低運(yùn)行和廢水成本1。
純化水預(yù)漂洗和排放
純化水預(yù)漂洗和排放是生物或活性制藥成分(API)生產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)清洗工藝的第一步驟。第一步驟主要去除設(shè)備表面上存在的大量污染物或痕量物質(zhì)。當(dāng)與設(shè)備表面接觸之后，通常將漂洗溶液送到排放口，而不是再循環(huán)，以防止CIP系統(tǒng)的污染。鑒于此階段的目的是去除設(shè)備表面的大量殘留和任何痕量物質(zhì)，在這個(gè)階段，取樣測(cè)定TOC、pH或電導(dǎo)率，沒(méi)有價(jià)值。
純化水清洗劑的清洗和排放
這個(gè)步驟，使用酸性或堿性清洗劑清洗工藝設(shè)備。此清洗步驟用于去除此前純化水(PW)預(yù)漂洗時(shí)沒(méi)有清除的物質(zhì)。此步驟可能在工藝設(shè)備表面和相關(guān)管道遺留痕量的清洗劑殘留。在工藝過(guò)程的這一點(diǎn)，如果存在清洗劑，電導(dǎo)率將急劇上升。然后通過(guò)停止CIP裝置的供應(yīng)，并讓待清洗設(shè)備達(dá)到合適的操作規(guī)格，再次沖洗，然后排放。此步驟再循環(huán)，也并不少見(jiàn)。
純化水后漂洗和排放
清洗劑清洗之后，使用PW來(lái)漂洗設(shè)備表面，去除清洗劑的痕量殘留以及任何潛在的殘留產(chǎn)品或物質(zhì)。漂洗溶液通常送到排水口，而不進(jìn)行再循環(huán)，以防止CIP系統(tǒng)的污染。PW漂洗液沖洗系統(tǒng)和設(shè)備之后，TOC和電導(dǎo)率水平應(yīng)較低。還是很少在本步驟之后測(cè)量TOC、PH或電導(dǎo)率，因?yàn)轭A(yù)計(jì)PW或WFI仍然含有殘留的清洗劑和其他殘留產(chǎn)品。
注射用水漂洗、再循環(huán)、測(cè)量和排放
末段的WFI漂洗，包括泵送WFI到CIP漂洗罐及相關(guān)管道，然后到達(dá)設(shè)備末端。如果可行，該溶液通常進(jìn)行再循環(huán)以監(jiān)控電導(dǎo)率和TOC水平。此工序的后WFI步驟*漂洗用于生產(chǎn)環(huán)節(jié)的相關(guān)管道和設(shè)備。此步驟適合監(jiān)控TOC和電導(dǎo)率，二者都可以通過(guò)Sievers 500 RL在線TOC分析儀進(jìn)行測(cè)量。任何痕量的清洗劑殘留將通過(guò)該分析儀的TOC和電導(dǎo)率測(cè)量進(jìn)行指示。
為了釋放設(shè)備用于以后的工藝過(guò)程，必須符合所有的驗(yàn)證運(yùn)行參數(shù)，而且TOC和電導(dǎo)率結(jié)果必須在公司規(guī)定的容許值或合格標(biāo)準(zhǔn)[即TOC< 1 ppm(mg/L)，電導(dǎo)率< 10 µs/cm]之下。
PAT應(yīng)用：用于清潔驗(yàn)證2的在線TOC分析
為減少與清潔驗(yàn)證相關(guān)的停機(jī)時(shí)間，應(yīng)用過(guò)程分析技術(shù)(Process Analytical Technology，PAT)3，各公司將Sievers 500 RL在線TOC分析儀放置在CIP回流管道，監(jiān)控清洗過(guò)程的后步驟，以確保系統(tǒng)的清潔，并且實(shí)時(shí)放行設(shè)備。如何應(yīng)用Sievers 500 RL在線TOC分析儀獲得高質(zhì)量水平及成本節(jié)約？
與其他清潔或沖洗周期相比，通常WFI漂洗循環(huán)非?？焖伲怀掷m(xù)很短的時(shí)間，取決于某些運(yùn)行參數(shù)。同時(shí)，某些末段的漂洗循環(huán)連續(xù)地排放，直到達(dá)到一定水平的電導(dǎo)率或體積，因此急劇增大WFI水生產(chǎn)和廢水處理的成本。這些局限促使各公司在驗(yàn)證的時(shí)段內(nèi)對(duì)其末段WFI漂洗進(jìn)行再循環(huán)，使得TOC分析儀可進(jìn)行取樣，并向PLC/SCADA系統(tǒng)反饋數(shù)據(jù)。大多數(shù)CIP系統(tǒng)配有CIP供液和回流泵，只需要小水量在整個(gè)系統(tǒng)提供正吸，從而為再循環(huán)和準(zhǔn)備進(jìn)行的適當(dāng)分析(例如TOC、電導(dǎo)率、流量、pH、溫度)提供機(jī)會(huì)。
自動(dòng)化是在線TOC分析的另一要素。在制藥行業(yè)有*的案例，在其中可自定義PLC或SCADA控制命令，可從幾分鐘到幾個(gè)小時(shí)在任何位置保持再循環(huán)。有時(shí)藥品制造廠商利用自動(dòng)化水平連續(xù)地再循環(huán)，并在獲得一定水平的電導(dǎo)率、pH或流量后進(jìn)行保持，以便讓儀器進(jìn)行適當(dāng)?shù)娜印?一旦樣品分析后，即可確認(rèn)再循環(huán)步驟，及完成以后的步驟。更高的自動(dòng)化已經(jīng)內(nèi)置在Sievers 500 RL的設(shè)計(jì)中，并讓儀器與PLC或SCADA系統(tǒng)進(jìn)行通訊。當(dāng)WFI回流到CIP平臺(tái)進(jìn)行TOC和電導(dǎo)率測(cè)量時(shí)，TOC分析儀開(kāi)始分析。
圖1. 安裝于在線清洗驗(yàn)證工藝過(guò)程中的
Sievers 500 RL在線TOC分析儀
Sievers 500 RL分析儀置于待機(jī)模式，直到后的WFI步驟，這時(shí)被激活以監(jiān)控水的狀態(tài)。在監(jiān)測(cè)過(guò)程中，TOC分析儀繼續(xù)與PLC或SCADA系統(tǒng)通訊，提供實(shí)時(shí)結(jié)果。在這一點(diǎn)上，TOC和電導(dǎo)率分析在整個(gè)漂洗步驟中一直進(jìn)行，直到系統(tǒng)排水前的適當(dāng)時(shí)間。一旦進(jìn)行測(cè)量而且TOC、電導(dǎo)率、流量或時(shí)間參數(shù)符合漂洗循環(huán)的要求，PLC或SCADA系統(tǒng)然后指示TOC分析儀返回待機(jī)模式。當(dāng)符合驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)后，設(shè)備可釋放，并在設(shè)備的使用記錄中正確記載。
現(xiàn)在設(shè)備已經(jīng)清洗并且核準(zhǔn)使用，消除了樣品污染的機(jī)會(huì)以及由于“等待實(shí)驗(yàn)室結(jié)果”狀態(tài)造成的設(shè)備停機(jī)。
鼓勵(lì)對(duì)清洗過(guò)程、清洗劑和合格限值全面了解，以確保不會(huì)出現(xiàn)由再循環(huán)步驟導(dǎo)致的產(chǎn)品或清洗劑殘留。4
并非所有的在線TOC分析儀均相同
雖然清潔驗(yàn)證從實(shí)驗(yàn)室TOC分析轉(zhuǎn)到在線TOC分析的概念不是革命性的，但直到不久前，實(shí)際用于實(shí)施該變化的可用TOC方法都特別難于實(shí)施而且很少成功。
即使某些TOC分析儀指示可直接測(cè)量TOC并通過(guò)了系統(tǒng)適用性5，但這些聲明與當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)室TOC方法并沒(méi)有關(guān)聯(lián)性。 此外，直接電導(dǎo)率或差示直接電導(dǎo)率TOC方法，當(dāng)溶液電導(dǎo)率高時(shí)(如含氫氧化鈉、清洗劑、氯仿等)，容易受到干擾。由于Sievers膜電導(dǎo)技術(shù)，Sievers 500 RL的在線TOC方法與清潔驗(yàn)證中當(dāng)前使用的實(shí)驗(yàn)室方法一樣好用、可靠和準(zhǔn)確。
參考資料
1 就地清洗(CIP)指南，A Guide to Clean In Place (CIP).。 由A & B Process Systems提供的白皮書(shū)。www.abprocess.com。
2 在Sievers清潔驗(yàn)證支持包中提供在線TOC清潔驗(yàn)證文件。 關(guān)于此工藝的更多信息可訪問(wèn)www.sieversinstruments.com—行業(yè)—制藥—清潔驗(yàn)證。
3 FDA，工業(yè)PAT指南 — 創(chuàng)新制藥開(kāi)發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架，Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance。
4 LeBlanc, Destin. 單獨(dú)使用漂洗樣品的更多內(nèi)容：清潔驗(yàn)證技術(shù)，清洗備忘錄(2006年4月)，More on Using Rinse Sampling Alone: Cleaning Validation Technologies, Cleaning Memo. (2006, April)。
5 Godec, Richard. 在線TOC性能的科學(xué)比較(2006年1月)，Science-Based On-Line TOC Performance Comparison. (2006, January)。
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