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關(guān)鍵詞

年齡誘發(fā)的疾病

抗衰老

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸

煙酰胺單核苷酸

補(bǔ)充

介紹

20世紀(jì)傳染病的成功控制導(dǎo)致許多國(guó)家的平均預(yù)期壽命急劇上升。 2019年，全球65歲及以上人口數(shù)量為7.029億，預(yù)計(jì)到2050年將達(dá)到15.489億[1]。圖1顯示了2019年全球65歲或以上人口的百分比以及根據(jù)中變量預(yù)測(cè)的未來(lái)預(yù)測(cè)。隨著老年人口的增加，動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、骨關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病和帕金森病等neurodegenerative disorder、糖尿病和癌癥等與年齡相關(guān)的疾病的患病率不斷上升，導(dǎo)致全球社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)沉重[2]。

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圖。1。根據(jù)中變量預(yù)測(cè)，全球 65 歲或以上人口的百分比（聯(lián)合國(guó)，2019 年）。

因此，年齡管理醫(yī)學(xué)實(shí)踐在世界范圍內(nèi)如雨后春筍般涌現(xiàn)，推薦營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、各種藥物、鍛煉計(jì)劃、激素療法和其他治療方法來(lái)減輕衰老的影響。因此，抗衰老保健品的消費(fèi)者需求和全球市場(chǎng)價(jià)值不斷上升[3]。消費(fèi)者的過(guò)度需求和制造商的利潤(rùn)率是在沒有充分安全測(cè)試的情況下發(fā)布抗衰老保健產(chǎn)品的主要推動(dòng)力[4]。因此，進(jìn)行仔細(xì)、全面、逐步科學(xué)的臨床前和臨床研究至關(guān)重要。

在各種抗衰老保健品中，煙酰胺單核苷酸（NMN）作為一種有前景的抗衰老產(chǎn)品越來(lái)越受到人們的關(guān)注。導(dǎo)致衰老的線粒體衰變可以通過(guò)體內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + ) 水平的增加來(lái)逆轉(zhuǎn)。 NMN 是 NAD +的前體，充當(dāng) NAD +生物合成的中間體，而 NMN 的膳食補(bǔ)充劑被發(fā)現(xiàn)可以增加體內(nèi)NAD + 的水平[5]。 NMN是由煙酰胺和核糖組成的核苷與磷酸基反應(yīng)形成的生物活性核苷酸 [6]。它天然存在于多種植物和動(dòng)物食物來(lái)源中。此外，已經(jīng)開展了幾項(xiàng)研究來(lái)探討生物技術(shù)生產(chǎn)和從細(xì)菌和酵母中純化 NMN的潛力[7]。

除了 NMN 的抗衰老潛力外，許多體內(nèi)研究還發(fā)現(xiàn)了廣泛的藥理活性。 NMN 與阿爾茨海默氏病、肥胖及相關(guān)并發(fā)癥、腦和心臟缺血以及年齡和飲食誘發(fā)的 2 型糖尿病的發(fā)病率之間的聯(lián)系已得到廣泛研究[8]。盡管之前科學(xué)界只將NMN作為NAD +生物合成的中間體進(jìn)行關(guān)注，但最近，體內(nèi)NAD +水平升高所引發(fā)的許多藥理活性，特別是抗衰老活性已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。因此，開展了包括細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物模型和人體臨床試驗(yàn)在內(nèi)的多項(xiàng)研究，以探討使用 NMN 作為抗衰老保健品的前景和安全性問(wèn)題，以及使用 NMN 作為補(bǔ)充劑以避免衰老的潛力。與年齡相關(guān)的疾病狀況。因此，本綜述旨在介紹 NMN 作為抗衰老保健品的前景和安全性問(wèn)題、其其他藥理和治療用途以及抗衰老特性背后的作用機(jī)制的最新進(jìn)展和當(dāng)前知識(shí)。激發(fā)進(jìn)一步研究的興趣，并深入了解將 NMN 成功的臨床前和臨床抗衰老結(jié)果轉(zhuǎn)化為衰老和年齡相關(guān)疾病的有效治療的可能性。

什么是煙酰胺單核苷酸（NMN）？

煙酰胺單核苷酸 (NMN) 以α和β異頭形式存在，被鑒定為煙酰胺核苷、煙酰胺-1-ium-1- β -D-呋喃核苷 5′-磷酸、β-煙酰胺核糖單磷酸和 3-氨基甲?；?1- [5- O- (羥基次膦酸) -β -D-呋喃核糖基]吡啶鎓等[9]。β形式是活性端基異構(gòu)體，NMN 是由煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶催化的磷酸基團(tuán)與包含煙酰胺（維生素 B 3的酰胺形式）和核糖的核苷之間反應(yīng)的結(jié)果而自然形成的結(jié)構(gòu)[10]。 NMN是一種具有吡啶堿基的生物活性核苷酸，其分子量為334.22 g/mol。它是相當(dāng)酸性和水溶性的化合物。據(jù)報(bào)道，其溶解度為 1.8 mg/mL [11]（圖 2）。

圖2 .煙酰胺單核苷酸（NMN）的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

NMN主要存在于細(xì)胞核、線粒體和細(xì)胞質(zhì)中，而在人體內(nèi)，可以在胎盤組織以及血液、尿液等體液中找到[9]。它天然存在于多種水果和蔬菜中，包括未成熟的豆莢、卷心菜、黃瓜、西蘭花、番茄、蘑菇和鱷梨以及生牛肉和蝦中。這些蔬菜和水果中的 NMN 含量分別為 0.25-1.88 毫克/100 克和 0.26-1.60 毫克/100 克，而生牛肉和生蝦的 NMN 含量相對(duì)低于植物性食品（0.06-0.42 毫克/100 克）。 100克）?；?/span>紅細(xì)胞中存在 NMN 的證據(jù)，有人提出，NAD +生物合成和許多生理功能所需的生理相關(guān) NMN 含量可從日常食物來(lái)源中吸收[10]。

NMN是NAD +生物合成的中間體。 NAD +是真核生物中非常重要的代謝氧化還原輔酶，是大量酶促反應(yīng)的重要組成部分。它在細(xì)胞死亡、衰老、基因表達(dá)、神經(jīng)炎癥和DNA修復(fù)等機(jī)體多種生物過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，這表明NAD +對(duì)人類生命的長(zhǎng)壽和健康具有重要作用[12]。最近的許多研究表明，NAD +的缺乏可以通過(guò)補(bǔ)充 NMN 來(lái)補(bǔ)償，NMN 會(huì)影響不同疾病條件下的一系列藥理活性[13]。

已使用多種方法制備和純化 NMN：將二磷酸吡啶核苷酸在非磷酸鹽緩沖液和氟化物中與馬鈴薯焦磷酸酶一起孵育，通過(guò)人溶血液和紅細(xì)胞從煙酰胺合成 NMN，以及使用 NAD +特異性水解 NAD +的焦磷酸鍵焦磷酸酶和金屬催化劑 [7]。然而，這些方法效率不高，且 NMN 產(chǎn)量低，導(dǎo)致 NMN 價(jià)格高昂。目前，微生物生物技術(shù)用于獲得NMN。然而，為了解決 NMN 的高成本和純度問(wèn)題，創(chuàng)新方法和優(yōu)化至關(guān)重要。許多研究已經(jīng)使用細(xì)菌和酵母的簡(jiǎn)單高效的生物技術(shù)生產(chǎn)和純化方法進(jìn)行，以使 NMN 生產(chǎn)具有成本效益[14]。

雖然起初，NMN僅被認(rèn)為是細(xì)胞能量的來(lái)源和NAD +生物合成的中間體，但目前，科學(xué)界的注意力已經(jīng)集中在NMN的抗衰老活性以及多種健康益處和藥理活性上。與NAD +的恢復(fù)有關(guān)。因此，NMN對(duì)一系列疾病具有治療作用，包括年齡引起的2型糖尿病、肥胖、腦和心臟缺血、心力衰竭和心肌病、阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病、角膜損傷、黃斑變性和視網(wǎng)膜變性、急性腎病損傷和酒精性肝病[15]。

NMN抗衰老活性的機(jī)制

衰老是一種自然過(guò)程，其特征是由于 NAD + 的消耗，大腦、脂肪組織、皮膚、肝臟、骨骼肌和胰腺等各種器官的線粒體能量產(chǎn)生下調(diào)[16]。由于衰老時(shí) NAD +消耗酶增加，體內(nèi)NAD +水平下降[17]。這些 NAD +消耗酶包括 NAD 酶 (CD38/CD157)、聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP)、NAD +依賴性乙酰酶 (sirtuins)、BST 和端錨聚合酶 (TNKS) [18]。 Sirtuins 消耗 NAD +以執(zhí)行多種功能，例如脫乙?；?/span>、脫戊二酰酶、脂酰胺酶、脫丙二酰酶和脫琥珀酰酶活性。長(zhǎng)壽、衰老和與年齡相關(guān)的生理變化的調(diào)節(jié)是sirtuin生物學(xué)的重要方面之一[19]，而CD38利用NAD +產(chǎn)生環(huán)狀ADP-核糖和煙酰胺。除此之外，PARP 消耗 NAD +形成支鏈 ADP-核糖聚合物，有助于 DNA 修復(fù)[20]。由于 NMN 是 NAD +生物合成的中間化合物，因此 NAD +消耗酶消耗的 NAD +水平可以通過(guò)向體內(nèi)施用 NMN 來(lái)補(bǔ)償。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中產(chǎn)生 NAD + 的生物合成途徑有三種不同，包括色氨酸從頭合成、挽救途徑和 Preiss-Handler 途徑。在這三個(gè)途徑中，NMN是salvage途徑的中間副產(chǎn)物，它通過(guò)salvage和Preiss-Handler途徑參與NAD +生物合成，如圖3所示[15]。補(bǔ)救途徑是有效的，也是NAD +生物合成的主要途徑，其中煙酰胺和5-磷酸核糖基-1-焦磷酸在NAMPT的酶作用下轉(zhuǎn)化為NMN，然后與ATP綴合，并通過(guò)NMNAT轉(zhuǎn)化為NAD 。 21]。此外，NAD +消耗酶負(fù)責(zé) NAD +的降解并隨后形成副產(chǎn)物煙酰胺[13]?。在 Preiss-Handler 途徑中，最初，煙酸通過(guò)煙酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 (NAPRT) 活性轉(zhuǎn)化為煙酸單核苷酸(NAMN)，然后使用煙酰胺/煙酸從 NAMN 生物合成煙酸腺嘌呤二核苷酸(NAAD + )單核苷酸腺苷酸轉(zhuǎn)移酶（NMNAT 1/2/3）。隨后，NAAD +被 NAD +合成酶 (NADS) 使用 ATP 和氨轉(zhuǎn)化為 NAD + [22]。

圖3 . NMN參與的 NAD+ 生物合成途徑。 NMN涉及的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中NAD+的生物合成途徑有Preiss-Handler途徑和挽救途徑，其中挽救途徑是NAD+的主要來(lái)源。 NAMPT-煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶； ATP-三磷酸腺苷； ADP-二磷酸腺苷； NMNAT-煙酰胺單核苷酸腺苷酸轉(zhuǎn)移酶； NRK-煙酰胺核苷激酶； NAPRT-煙酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶； NADS-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸合成酶。

伴隨衰老而來(lái)的慢性炎癥和氧化應(yīng)激是 NAMPT 介導(dǎo)的 NAD +生物合成減少和抑制的原因[23]。 NAD +含量隨著衰老而減少，尤其是核來(lái)源的，也與PCG-1 α / β獨(dú)立的氧化磷酸化途徑的線粒體調(diào)節(jié)中斷有關(guān)，從而導(dǎo)致假性缺氧。這一事件可以通過(guò)提高NAD +含量[24]。

衰老除了線粒體功能下降外，還會(huì)引起認(rèn)知障礙、DNA損傷、sirtulin基因失活等生物學(xué)變化，而這些變化可以通過(guò)增強(qiáng)體內(nèi)NAD +計(jì)數(shù)來(lái)避免[24]。除了補(bǔ)充 NMN 之外，體內(nèi)的 NAD +水平還可以增加，作為對(duì)能量攝入較低[25]、熱量限制、禁食、體內(nèi)葡萄糖含量缺乏和運(yùn)動(dòng)等相關(guān)條件的反應(yīng)。然而，NAD +水平由于攝入高脂肪飲食和衰老而降低[26]。

目前，多項(xiàng)研究表明，NAMPT 反應(yīng)產(chǎn)物 NMN 能夠用來(lái)觸發(fā) SIRT1 活性[27]。研究表明，當(dāng) NAD +水平不足時(shí)，SIRT1 就無(wú)法阻斷缺氧誘導(dǎo)因子 1 α (HIF-1)，并且其水平升高會(huì)在細(xì)胞水平上阻斷線粒體與細(xì)胞核之間以及脂肪組織之間的通訊和系統(tǒng)水平的下丘腦[28]。由此產(chǎn)生的線粒體和核通訊中斷導(dǎo)致線粒體功能迅速下降，從而導(dǎo)致與年齡相關(guān)的并發(fā)癥和疾病的發(fā)生。然而，通過(guò)給予 NMN 作為 NAD +前體，可以恢復(fù)特定的通訊和線粒體功能[24]。圖4說(shuō)明了衰老時(shí)NAD+水平降低的原因以及NMN抗衰老活性的潛在機(jī)制。營(yíng)養(yǎng)保健品行業(yè)已經(jīng)開始積極提出NMN作為一種高效且可行的抗衰老保健品，以提高NAD +水平[15]，從而為普通人群提供長(zhǎng)壽。此外，還開展了許多研究來(lái)探討 NMN 的潛在抗衰老活性及其適用性和可用性。

圖4 .衰老時(shí) NAD+ 水平降低的原因以及 NMN 抗衰老活性的機(jī)制。DNA損傷、慢性炎癥、氧化應(yīng)激和 NAD+ 消耗酶（sirtuins、CD38/CD157、PARP?、TNKS 和 BST）的增加會(huì)加速 NAD 降解。 NAD+ 水平降低會(huì)導(dǎo)致線粒體能量產(chǎn)生下調(diào)，從而導(dǎo)致衰老和各種與年齡相關(guān)的疾病。補(bǔ)充 NMN 可以通過(guò)生物合成途徑恢復(fù)體內(nèi) NAD+ 水平，逆轉(zhuǎn)衰老過(guò)程并預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病。

作為抗衰老保健品的承諾和功效

已經(jīng)開展了許多研究，利用細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物模型和人類臨床研究來(lái)調(diào)查 NMN 作為抗衰老健康產(chǎn)品用于管理和調(diào)節(jié)衰老以及與年齡相關(guān)的并發(fā)癥和疾病的前景和功效。表1總結(jié)了為研究NMN施用的抗衰老治療效果而進(jìn)行的體內(nèi)研究，包括動(dòng)物模型、給定NMN劑量、持續(xù)時(shí)間和觀察到的效果。根據(jù)吉野等人的說(shuō)法。[23]，在衰老過(guò)程中，各個(gè)器官中的 NAMPT 和 NAD +水平顯著降低，并且 NMN 給藥可以提高年齡組中的 NAD +水平（從 500 至 1550 pmol/mg 組織）、胰島素分泌、胰島素敏感性和血脂狀況。誘導(dǎo)2型糖尿病小鼠。 NMN 的施用還可以恢復(fù)與晝夜節(jié)律、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)的基因表達(dá)，并提高肝臟胰島素敏感性，部分是通過(guò) SIRT1 激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

表格1。 NMN體內(nèi)給藥的抗衰老治療作用。

IP-腹膜內(nèi)。

德皮喬托等人。[29]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充 NMN 能夠恢復(fù)小鼠體內(nèi)的 NAD +水平（三倍）、血管 SIRT1 活性、最大頸動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張和一氧化氮介導(dǎo)的頸動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張。川村等人。[30]報(bào)道NMN在動(dòng)物體內(nèi)的保留時(shí)間比煙酰胺更長(zhǎng)。與煙酰胺相比，NMN 在挽救生物合成途徑中導(dǎo)致更高的 NAD +產(chǎn)量（80 nmol/g 肝組織），激活 SIRT1 的更高反應(yīng)。

米爾斯等人。[10]發(fā)現(xiàn)，NMN 沒有任何明顯的有害作用或毒性，可以有效抑制衰老引起的體重增加并改善小鼠的眼功能障礙。它保持健康的血漿脂質(zhì)、胰島素敏感性、體力活動(dòng)、能量代謝和其他生理病理學(xué)。此外，補(bǔ)充 NMN 可以避免主要代謝器官中與年齡相關(guān)的基因表達(dá)的變化，同時(shí)增強(qiáng)骨骼肌中的線粒體核蛋白失衡和線粒體氧化代謝。關(guān)等人。[31]闡述補(bǔ)充 NMN 可以恢復(fù)腎保護(hù)分子 SIRT1 及其輔因子NAD +含量的降低。老年小鼠腎臟中 NAD +和 SIRT1 水平升高可以保護(hù)老年腎臟免受缺血再灌注和順鉑引起的急性腎損傷。

正如李等人所解釋的那樣。[32]，nudix同源結(jié)構(gòu)域（NHD）是NAD +的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，通過(guò)與它們結(jié)合，NAD +能夠調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。這些相互作用的調(diào)節(jié)可能會(huì)保護(hù)人體免受衰老、輻射和癌癥的影響。 PARP1 是參與 DNA 修復(fù)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。 NAD +與 DBC1（在乳腺癌 1 中刪除）核蛋白的 NDH 結(jié)構(gòu)域結(jié)合，可防止 PARP1 的抑制。然而，當(dāng) NAD +濃度隨著年齡的增長(zhǎng)而降低時(shí)，DBC1 逐漸與 PARP1 結(jié)合，導(dǎo)致 DNA 損傷累積。這種 DNA 損傷過(guò)程可以通過(guò)恢復(fù)體內(nèi)NAD +水平來(lái)逆轉(zhuǎn)。這項(xiàng)體內(nèi)研究的結(jié)果表明，NMN 治療增加了肝臟 NAD +含量，破壞了 DBC1-PARP1 復(fù)合物，減少了 DNA 損傷，并抵御了血紅蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)（包括淋巴細(xì)胞）的變化。

Tsubota [33]研究表明，NMN作為sirtuins激活劑，對(duì)青光眼、干眼癥和黃斑變性等與年齡相關(guān)的眼部疾病具有保護(hù)作用。正如 Das 等人所闡述的那樣。[34]，隨著年齡的增長(zhǎng)，血流量和毛細(xì)血管密度的減少是發(fā)病和死亡的主要原因，而NMN作為NAD +前體可以通過(guò)觸發(fā)sirtuin脫酰酶（SIRT1-7）在一定程度上逆轉(zhuǎn)這些情況。補(bǔ)充 NMN 可以使肝臟和腓腸肌組織中的 NAD 水平分別增加近 5 倍和 1 倍。等人。[35]觀察到，體內(nèi)與年齡相關(guān)的認(rèn)知和行為功能障礙的發(fā)生是由 NAMPT 介導(dǎo)的 NAD +生物合成下降引起的，導(dǎo)致海馬（主要是 CA1 區(qū)） NAD +水平逐漸下降 40% 。研究表明，即使通過(guò)短期補(bǔ)充 NMN，NAD +水平也可以恢復(fù)，同時(shí)減輕與年齡相關(guān)的超敏反應(yīng)、其他幾種厭惡刺激和其他相關(guān)行為的感覺處理變化，從而提高以后的生活質(zhì)量。確定了一個(gè)潛在的下游效應(yīng)器，即鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性絲氨酸蛋白激酶，該激酶在海馬中隨著年齡相關(guān)的 NAD +下降而減少。該效應(yīng)子的啟動(dòng)子活性以 SIRT1 依賴方式進(jìn)行調(diào)節(jié)，而其表達(dá)可以通過(guò)補(bǔ)充 NMN 來(lái)增強(qiáng)。

胡賽尼等人。[36]報(bào)道，體內(nèi)腹腔注射NMN和NMN與褪黑激素一起刺激神經(jīng)保護(hù)作用并減輕與年齡相關(guān)的記憶和學(xué)習(xí)障礙。此外，單獨(dú)或聯(lián)合施用它們可以增強(qiáng)老年大鼠海馬和前額皮質(zhì)區(qū)域的線粒體功能并減少凋亡細(xì)胞計(jì)數(shù)。吻等人。[37]表明，年齡相關(guān)的 NAD +下降與血管 mico-RNA 表達(dá)的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)有關(guān)，NMN 腹膜內(nèi)治療導(dǎo)致小鼠主動(dòng)脈 mico-RNA 表達(dá)譜發(fā)生抗衰老轉(zhuǎn)變。據(jù)預(yù)測(cè)，表觀遺傳復(fù)興和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用是 NMN 的一些調(diào)節(jié)后果。 NMN 治療在老化血管中顯著表達(dá) micro-RNA。

Song 等人研究了NMN 在對(duì)抗年齡相關(guān)疾病中的作用，例如通過(guò)調(diào)節(jié)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSC) 來(lái)對(duì)抗與成骨減少和脂肪生成增加相關(guān)的骨骼老化。?[38] .間充質(zhì)干細(xì)胞是具有再生能力的非造血干細(xì)胞。 NMN 補(bǔ)充劑可通過(guò)上調(diào)小鼠 SIRT1 活性，導(dǎo)致 MSC 自我更新，同時(shí)減少脂肪生成并增強(qiáng)成骨作用。此外，NMN 已被認(rèn)為是一種有前景的骨骼衰老治療劑，能夠通過(guò) SIRT1 調(diào)節(jié)骨脂失衡，并使衰老的 MSC 恢復(fù)活力和擴(kuò)張。

塔蘭蒂尼等人。[39]發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激和腦微血管功能障礙與年齡相關(guān)的增加，加劇了神經(jīng)血管耦合反應(yīng)和與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降，這是由于NAD +可用性隨著年齡的增長(zhǎng)而減少所致。補(bǔ)充 NMN 可以通過(guò)倍數(shù)變化恢復(fù)組織 NAD 水平 1 并改變這些過(guò)程，從而改善老年小鼠的認(rèn)知能力。胡賽尼等人。[40]檢查了NMN預(yù)處理和褪黑激素后處理對(duì)老年Wistar大鼠心肌缺血/再灌注損傷中線粒體功能和心臟保護(hù)作用的個(gè)體和聯(lián)合結(jié)果，因?yàn)槿毖孕呐K病是老年人死亡和殘疾的首要原因。這種治療改善了線粒體膜電位，降低了線粒體ROS和氧化應(yīng)激，并恢復(fù)了 NAD 氧化形式和還原形式之間的平衡。 NMN 和褪黑激素聯(lián)合治療的這些有益效果比單獨(dú)治療的效果更大。

根據(jù) Kiss 等人的說(shuō)法。[41] 體內(nèi)NMN 補(bǔ)充增強(qiáng)了 NAD +水平，隨后促進(jìn) SIRT1 激活并改善神經(jīng)血管功能和認(rèn)知表現(xiàn)。 NMN 治療對(duì)神經(jīng)血管功能產(chǎn)生的這些保護(hù)作用預(yù)計(jì)是通過(guò)參與抗凋亡、抗炎和線粒體再生途徑的基因介導(dǎo)的，這些基因可歸因于神經(jīng)血管基因表達(dá)中多種沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)的抗衰老改變。

苗等人。[42]表明，補(bǔ)充 NMN 通過(guò)恢復(fù)小鼠體內(nèi)的 NAD +水平（近 50%）來(lái)改善卵母細(xì)胞質(zhì)量。它增加排卵、受精能力和減數(shù)分裂能力，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)和核成熟以維持整倍體。此外，NMN 恢復(fù)了老化卵母細(xì)胞的線粒體功能，以減輕 DNA 損傷和活性氧的積累，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡水平較低。 Bertoldo 等人也贊同這一發(fā)現(xiàn)。[43]他們進(jìn)一步指出，SIRT2 的轉(zhuǎn)基因過(guò)度表達(dá)可以重現(xiàn)老年小鼠生育能力的恢復(fù)和 NMN 治療的其他益處。除了使老年動(dòng)物的卵母細(xì)胞質(zhì)量恢復(fù)活力之外，NMN 還支持胚胎發(fā)育，通過(guò)將卵巢組織中的 NAD 水平從近 200 pmol/mg 提高到 300 pmol/mg，扭轉(zhuǎn)了母親年齡升高對(duì)發(fā)育里程碑的不利影響。 Fu和Zhang [44]利用老年小鼠進(jìn)行了β -NMN制備抗衰老保健品或藥物的申請(qǐng)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予 NMN 可以將小鼠的壽命延長(zhǎng)約 29%。衰老是阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森?。≒D）等神經(jīng)退行性疾病最有影響力的決定因素和最大的已知危險(xiǎn)因素[45]。研究表明，通過(guò)補(bǔ)充 NMN 來(lái)提高 NAD +、sirtuins、CD38、PARP 和 SARM1（含有 1 的無(wú)菌 α 和 TIR 基序）蛋白水平能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元線粒體自噬，從而改善 AD 模型中的認(rèn)知能力下降[ 46 ]。

龍等人。[47]表明，細(xì)胞和線粒體 NAD +含量的消耗會(huì)導(dǎo)致線粒體異常、NAD 糖水解酶激活、生物能衰竭以及細(xì)胞死亡。補(bǔ)充 NMN 降低了小鼠的線粒體碎片和突變淀粉樣前體蛋白水平 (38%)，而沒有觀察到任何有害的副作用，同時(shí)增強(qiáng)了線粒體的生物能功能。

王等人。[48]表明，腹腔注射 NMN 可恢復(fù) AD 模型 Wistar 大鼠的學(xué)習(xí)和認(rèn)知，同時(shí)增強(qiáng)能量代謝和神經(jīng)元存活，并防止 ROS 積累和中心生物標(biāo)志物（β 淀粉樣蛋白）誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。姚等人。[49]還報(bào)道了皮下注射 NMN 后，通過(guò)抑制小鼠 JNK 激活，改善了認(rèn)知障礙的行為測(cè)量，并減少了多種與 AD 相關(guān)的病理特征，如炎癥反應(yīng)、突觸損失、淀粉樣斑塊負(fù)荷和β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生。 。

根據(jù)克利莫娃等人的說(shuō)法。[50]，體內(nèi)NMN 施用增強(qiáng)了線粒體生物能，扭轉(zhuǎn)了生理衰退并抑制了缺血后 NAD +消耗和細(xì)胞死亡。此外，通過(guò)補(bǔ)充 NMN 增加線粒體中的 NAD +水平（從 3.12 至 5.51 nmol/mg）會(huì)引起許多代謝變化，例如 SIRT3 介導(dǎo)的線粒體蛋白乙酰化下降，從而通過(guò)ROS 的有害影響和過(guò)度且劇烈的碎片來(lái)保護(hù)線粒體。此外，根據(jù)盧等人的說(shuō)法。[51] ，利用魚藤酮處理的 PC12 細(xì)胞，在 PD細(xì)胞模型中，NMN 可以產(chǎn)生相當(dāng)大的有益作用，減弱細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)線粒體抑制劑誘導(dǎo)的 PD 樣理學(xué)和行為變化中的能量代謝下降。他們研究了補(bǔ)充 NMN 后PC12 細(xì)胞中ATP1 和 NAD +水平（30%）的增加、壞死和凋亡的細(xì)胞死亡以及細(xì)胞存活。

方等人。[52]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò) NMN 補(bǔ)充大約兩倍的 NAD +可以異常地延遲秀麗隱桿線蟲和Werner 綜合征的黑腹果蠅模型的加速衰老并延長(zhǎng)壽命。 NAD +前體煙酰胺核苷 (NR)的短期治療可改善CSB m/m小鼠的耳蝸健康、恢復(fù)外毛細(xì)胞損失并預(yù)防聽力損失[53]。這表明，作為NAD +的前體，NMN可能具有相同的潛力來(lái)預(yù)防與年齡相關(guān)和與科凱恩綜合征相關(guān)的聽力損失。方等人。[54]證明，通過(guò)補(bǔ)充 NMN 來(lái)增強(qiáng) NAD +可以明顯延長(zhǎng)體內(nèi)壽命、使神經(jīng)肌肉功能正常化、刺激神經(jīng)元 DNA 修復(fù)并改善neuropathic dieases缺陷。

安全問(wèn)題和挑戰(zhàn)

老年科學(xué)的最終目標(biāo)是通過(guò)更好地管理對(duì)人類細(xì)胞和組織造成的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)自然防御機(jī)制并延長(zhǎng)健康壽命的方法。隨著人們生活水平的不斷提高，健康長(zhǎng)壽的愿望日益強(qiáng)烈。相反，通過(guò)減緩衰老速度，有可能達(dá)到大自然規(guī)定的最長(zhǎng)壽命。使用微小分子來(lái)減緩衰老過(guò)程并增強(qiáng)與衰老相關(guān)的結(jié)果是目前一個(gè)蓬勃發(fā)展的研究領(lǐng)域[55]。此外，目前已有不少抗衰老藥品和保健品上市，深受老年消費(fèi)者的歡迎[56]。隨著當(dāng)前人們對(duì)衰老作為自然生物過(guò)程的關(guān)注，許多關(guān)于長(zhǎng)壽的研究正在進(jìn)行中，以通過(guò)抗衰老干預(yù)措施來(lái)理解和管理衰老過(guò)程，同時(shí)遵守老年學(xué)和生物老年學(xué)方面的要求。

Fu和Zhang [44]已申請(qǐng)了將β -NMN用于制備保健品或抗衰老藥物的申請(qǐng)，單劑量為1-500 mg/kg體重/天的β -NMN。保健品或抗衰老藥物的劑型為注射劑、腸溶制劑、水溶液、顆粒劑、膠囊或片劑。多家制藥、營(yíng)養(yǎng)保健品、生物技術(shù)和保健食品公司已生產(chǎn)并推出了多種NMN抗衰老保健品?，F(xiàn)有商業(yè)產(chǎn)品中 NMN 的含量從 50 至 150 毫克/膠囊不等，而一些消費(fèi)者每天服用兩粒 150 毫克膠囊[57]。如今，有一些NMN產(chǎn)品以膠囊形式作為抗衰老和長(zhǎng)壽補(bǔ)充劑銷售，其劑量非常高，例如≥500毫克。由于尚未完成所需的臨床和毒理學(xué)研究來(lái)確定長(zhǎng)期給藥的推薦安全水平，因此無(wú)法評(píng)估這些劑量的安全性。然而，它們的安全性和有效性是不確定和不可靠的，因?yàn)樗鼈冎械拇蠖鄶?shù)沒有得到嚴(yán)格的科學(xué)臨床前和臨床測(cè)試的支持。這個(gè)問(wèn)題的出現(xiàn)是因?yàn)橹圃焐逃捎跐撛诘睦麧?rùn)率較低而不愿支付研究和臨床試驗(yàn)費(fèi)用，而且由于 NMN 產(chǎn)品通常作為功能性食品而不是受到嚴(yán)格監(jiān)管的治療藥物出售，因此沒有授權(quán)機(jī)構(gòu)來(lái)監(jiān)管 NMN 產(chǎn)品。因此，消費(fèi)者權(quán)益團(tuán)體要求監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定更嚴(yán)格的審批程序，考慮消費(fèi)者的安全、健康和福祉，為抗衰老保健品的營(yíng)銷制定標(biāo)準(zhǔn)和限制[58]。 NMN 不應(yīng)被視為老年人的靈丹妙藥，因?yàn)樵诓恍枰獣r(shí)提高 NAD 水平可能會(huì)產(chǎn)生一些有害影響。因此，應(yīng)根據(jù)年齡相關(guān)缺陷的類型和人們面臨的所有其他健康狀況仔細(xì)規(guī)定 NMN 補(bǔ)充的劑量和頻率[59]。人們對(duì)其他 NAD 前體進(jìn)行了研究，以發(fā)現(xiàn)其對(duì)各種與年齡相關(guān)的缺陷的功效，并且只有在證明其有效性和安全使用后才可用于特定的缺陷。因此，同樣的原則也應(yīng)該適用于 NMN [60]、[61]。

格羅齊奧等人。[62]報(bào)道稱，NMN 被一種特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在小腸中迅速吸收，該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由Slc12a8基因編碼，體外和體內(nèi)研究表明該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是由 Slc12a8 基因編碼的。盡管大量的臨床前研究為NMN作為循證抗衰老保健品的開發(fā)提供了極有希望的可能性，但其對(duì)人體生理學(xué)的安全性和有效性仍不清楚。目前支持其效用的毒理學(xué)和臨床證據(jù)很少。盡管如此，NMN補(bǔ)充劑已經(jīng)上市，并被消費(fèi)者大量用作抗衰老保健品。因此，除了動(dòng)物模型外，還應(yīng)開展人體試驗(yàn)來(lái)研究NMN的安全性和有效性，重點(diǎn)關(guān)注人體內(nèi)的毒理學(xué)參數(shù)和安全代謝水平[8]。

近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注 NAD +前體的潛在長(zhǎng)壽作用，導(dǎo)致煙酰胺作為臨床治療或膳食補(bǔ)充劑的消費(fèi)量增加，引發(fā)了人們對(duì)其長(zhǎng)期使用安全性的擔(dān)憂。煙酰胺已被發(fā)現(xiàn)對(duì)人體多個(gè)器官造成不良影響，如腎、肝、胰腺β細(xì)胞和血漿細(xì)胞，并引起、胃部不適和頭痛[63]、[64]。此外，高劑量的煙酰胺補(bǔ)充劑與胰島素敏感性降低和氧化應(yīng)激增加有關(guān)[64]。然而，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充NMN對(duì)乙醇中毒早期的肝細(xì)胞功能和肝臟病理有顯著的恢復(fù)作用，而不是對(duì)肝臟造成不良影響[65]。還發(fā)現(xiàn)它可以改善動(dòng)物模型中的胰島素敏感性和氧化應(yīng)激[23]，[29]。

雖然補(bǔ)充煙酰胺會(huì)引起身體各種組織（如腎臟和肝臟組織）的 DNA 損傷和氧化性 DNA 損傷[66]，但 NMN 已被證明可以減少 DNA 損傷和ROS的積累 [32]、[42]。補(bǔ)充煙酰胺會(huì)導(dǎo)致大鼠多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)變性以及大腦結(jié)構(gòu)的變化和行為缺陷[67]。補(bǔ)充 NMN 已被證明可以刺激神經(jīng)保護(hù)作用并改善認(rèn)知能力下降和行為功能障礙[35] , [36]。 Rolfe [68]報(bào)道說(shuō)，服用煙酰胺和煙酸可能會(huì)導(dǎo)致 PD 的發(fā)展，而補(bǔ)充 NMN 已被發(fā)現(xiàn)是治療 PD 的一種有前途的藥物[51]。

NR 也是 NAD +的前體，施用 NR 能夠提高體內(nèi) NAD +水平。根據(jù)評(píng)估 NR 給藥安全性的臨床試驗(yàn)結(jié)果，補(bǔ)充 NR 會(huì)增加體內(nèi) LDL 膽固醇水平[69]并加劇脂肪肝狀況[70]的副作用。然而，觀察到 NMN 給藥可以改善小鼠的血漿脂質(zhì)分布，改善游離脂肪酸、甘油三酯和膽固醇水平，并降低肝內(nèi)甘油三酯水平[10]。施等人。[71]表明，過(guò)量的 NR 會(huì)導(dǎo)致小鼠白色脂肪組織功能障礙并加劇胰島素抵抗。然而，補(bǔ)充 NMN 卻有相反的結(jié)果，因?yàn)樗鼫p少了肥胖并增強(qiáng)了胰島素敏感性[24] , [72]。

NMN 作為 NAD +的另一種前體，有可能遇到與其他 NAD +前體類似的安全問(wèn)題和挑戰(zhàn)。因此，迫切需要對(duì) NMN 的安全性和毒理學(xué)進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。梅梅爾等人。[60]認(rèn)為NR是更合適的NAD +前體作為抗衰老治療。這凸顯了研究煙酰胺和 NMN 副作用的必要性，盡管 NMN 在臨床前研究中似乎具有相當(dāng)大的有益藥理作用。吉野等人。[57]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，為 25 名超重或肥胖的糖尿病前期女性補(bǔ)充 250 毫克/天的 NMN，持續(xù) 10 周，以確定對(duì)身體成分、基因表達(dá)譜、胰島素信號(hào)和胰島素敏感性的影響，并觀察潛在的代謝益處無(wú)任何不良影響。

NR氯化物的毒理學(xué)研究已在臨床環(huán)境中進(jìn)行，未觀察到的不良反應(yīng)水平（NOAEL）為300 mg/kg/天，觀察到的不良反應(yīng)水平為1000 mg/kg/天[73]。目前尚無(wú) NMN 人類給藥的此類數(shù)據(jù)。然而，克羅斯等人。[74]使用雌性 Sprague-Dawley 大鼠（7 周齡）研究了高純度合成形式 NMN (NMN-C®) 的亞慢性口服毒性、急性口服毒性、遺傳毒性和致突變性。結(jié)果顯示，NMN-C®的NOAEL≥1500 mg/kg/d。口服 NMN-C® 劑量為 2666 mg/kg 時(shí)，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)或死亡。 NMN-C® 沒有表現(xiàn)出毒性作用，并且在 90 天的亞慢性期內(nèi)以 375、750 和 1500 mg/kg/d 的劑量重復(fù)口服給藥似乎是安全的。

Conze、Crespo-Barreto 和 Kruger [75]利用體外和大鼠毒理學(xué)研究確定了 NR 合成形式 Niagen TM的安全性，并發(fā)現(xiàn)它不具有遺傳毒性。 Niagen TM觀察到的不良反應(yīng)水平為 1000 毫克/公斤體重/天，NOAEL 為 300 毫克/公斤體重/天。此外，NR 已在六項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了檢驗(yàn)，已證實(shí)根據(jù)已證實(shí)的口服有效性，短期（8 天）和長(zhǎng)期（6 周）補(bǔ)充 NR 是安全的[60]。關(guān)于 NMN 補(bǔ)充的這些值尚未確定。此外，最近，NR 已被美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 授予安全 (GRAS) 地位，這是 NMN 尚未實(shí)現(xiàn)的。

米爾斯等人。[10]報(bào)道，體內(nèi)長(zhǎng)期施用 NMN 可有效減輕與年齡相關(guān)的生理衰退，且不會(huì)產(chǎn)生明顯的毒性、有害副作用或增加死亡率。 Tsubota [76]報(bào)道，第一個(gè)I期人體臨床研究（UMIN000021309）已經(jīng)啟動(dòng)，旨在評(píng)估NMN在人體內(nèi)的生物利用度、作用機(jī)制和安全性。這是東京慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院和圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院之間的合作研究。使用 10 名健康志愿者，評(píng)估了血液 NMN 濃度的時(shí)間進(jìn)程和 NMN 給藥的安全性，旨在開發(fā)抗衰老營(yíng)養(yǎng)保健品。然而，研究團(tuán)隊(duì)未能成功檢測(cè)血漿樣本中的NMN。

入江等人。[77]在日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行了一項(xiàng)非盲臨床試驗(yàn)，使用 10 名健康男性來(lái)研究口服 NMN 給藥的安全性和煙酰胺代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)。他們發(fā)現(xiàn)單次口服 100、250 和 500 毫克 NMN 劑量耐受性良好且安全，因?yàn)樗粫?huì)引起任何可觀察到的臨床癥狀或體溫、氧飽和度、血壓和心率的變化。此外，NMN給藥后未觀察到眼部、眼底和神經(jīng)系統(tǒng)參數(shù)的顯著變化。 NMN給藥前后的尿液和血液實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果以及睡眠質(zhì)量和評(píng)分沒有變化?？诜﨨MN可增加血清膽紅素含量，降低血糖、氯化物和血清肌酐水平，但均在正常范圍內(nèi)。 NMN 給藥不會(huì)將血液中的煙酰胺增加到導(dǎo)致與高劑量煙酰胺相關(guān)的副作用的水平。由于本研究?jī)H考慮了單次口服NMN的安全性，因此有必要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究來(lái)評(píng)估長(zhǎng)期服用NMN的安全性和有效性。本研究尚未分析器官和組織的 NMN 水平，應(yīng)在未來(lái)的臨床研究中考慮這一點(diǎn)。

正如洪等人所說(shuō)。[15]，另外三項(xiàng)人體臨床研究正在進(jìn)行中，以評(píng)估 NMN 給藥的安全性問(wèn)題。其中一項(xiàng)研究為II期研究（UMIN000030609），由日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)起，旨在評(píng)估長(zhǎng)期服用NMN的安全性、NMN的藥代動(dòng)力學(xué)和代謝物及其對(duì)健康人葡萄糖代謝的影響成年人。廣島大學(xué)生物醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)研究所正在進(jìn)行另一項(xiàng)研究，以評(píng)估長(zhǎng)期攝入 NMN 對(duì)健康個(gè)體不同激素的影響 (UMIN000025739)。第三項(xiàng)臨床研究 (UMIN000036321) 旨在評(píng)估東京大學(xué)醫(yī)院口服 NMN 對(duì)老年人身體成分的影響。這些臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，尚未公布結(jié)果。吉野等人。[23]還強(qiáng)調(diào)了通過(guò)進(jìn)行臨床前和臨床研究，并考慮不同的飲食條件，更全面地評(píng)估 NMN 潛在不良反應(yīng)的重要性。

根據(jù)迪斯蒂法諾等人的說(shuō)法。[78]，NMN 合成酶 (NAMPT) 的抑制劑，無(wú)論是否減少 NAD，都能為受損的突觸和軸突提供強(qiáng)大的功能和形態(tài)保護(hù)。但是，外源性 NMN 消除了這種保護(hù)作用，神經(jīng)損傷后 NMN 積累，NMNAT2 降解導(dǎo)致軸突變性。他們認(rèn)為NMN的增加和軸突變性之間的關(guān)系可能是一個(gè)長(zhǎng)期假設(shè)的有毒有害因素。 Poljsak 和 Milisav [79]報(bào)道稱，NR 和 NMN（維生素 B 3形式和 NAD +前體）均未檢測(cè)到致癌性。 Radenkovic 和 Verdin [80]還指出，由于沒有研究報(bào)告嚴(yán)重的副作用，而且它們已經(jīng)使用多年，因此可能會(huì)采取治療干預(yù)措施，包括 NMN、NR、維生素 B 3和煙酸補(bǔ)充劑，這些措施會(huì)增加 NAD +水平對(duì)人類使用相當(dāng)安全。

Radenkovic 和 Verdin [80]進(jìn)一步解釋說(shuō)，長(zhǎng)期 NAD 上調(diào)的副作用很難識(shí)別和量化，但它們?nèi)匀豢赡艽嬖?。此外，研究還表明，長(zhǎng)期高劑量服用包括NMN在內(nèi)的維生素B 3化合物可能會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期副作用。 Rolfe [68]認(rèn)為，NAD 上調(diào)有可能使衰老組織中衰老細(xì)胞產(chǎn)生的衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 惡化。引起這種副作用的可能機(jī)制是抑制 5' 單磷酸腺苷激活蛋白激酶和腫瘤蛋白 p53，從而通過(guò) p38 絲裂原激活蛋白激酶刺激核因子 kappa B 蛋白轉(zhuǎn)錄因子，并提高炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。細(xì)胞衰老負(fù)擔(dān)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，而產(chǎn)生的 ASAP 是不同年齡相關(guān)病理的一個(gè)重要因素[81]。

然而，缺乏證據(jù)支持長(zhǎng)期使用 NMN 和 NAD 上調(diào)的這些潛在副作用。事實(shí)上，抗衰老干預(yù)措施的使用預(yù)計(jì)會(huì)在比高齡時(shí)相對(duì)更年輕和更健康的年齡開始。因此，識(shí)別和量化長(zhǎng)期使用抗衰老保健品的不良影響和挑戰(zhàn)至關(guān)重要，因?yàn)檫@些抗衰老產(chǎn)品顯然是長(zhǎng)期使用的。根據(jù)余等人的說(shuō)法。[82]，NMN治療（400毫克/千克）阻礙了飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型的運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)益處，例如減少肝臟甘油三酯積累、葡萄糖刺激胰島分泌胰島素和葡萄糖耐量。這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)該進(jìn)一步深入研究，因?yàn)殄憻捠蔷S持老年人健康和福祉的關(guān)鍵組成部分之一。

結(jié)論

NMN是NAD +的前體，也是NAD +生物合成的中間體，通過(guò)三個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)。 NMN是其中兩個(gè)的中間副產(chǎn)品。由于 NAD +消耗酶的活動(dòng)，體內(nèi)的NAD +水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減少。 NAD +水平的消耗與線粒體能量產(chǎn)生的下調(diào)、氧化應(yīng)激增加、DNA 損傷、認(rèn)知障礙和炎癥性疾病有關(guān)。 NMN 作為 NAD +的前體，被認(rèn)為可能通過(guò)提高體內(nèi)NAD +水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這些與年齡相關(guān)的并發(fā)癥并減緩衰老速度。

已經(jīng)進(jìn)行了許多研究來(lái)探索 NMN 在各種細(xì)胞和組織中的抗衰老作用。大多數(shù)工作都是在體外或動(dòng)物模型中完成的。然而，關(guān)于 NMN 的長(zhǎng)期安全性和人類抗衰老作用的臨床療效的已發(fā)表報(bào)告很少。從上述綜述可以看出，目前只有極少數(shù)的臨床前和臨床研究來(lái)探討長(zhǎng)期服用NMN的安全性。目前正在進(jìn)行更多人體臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估 NMN 補(bǔ)充劑的安全性問(wèn)題，但結(jié)果尚未公布。

然而，許多NMN抗衰老保健品已經(jīng)上市，制造商正在利用文獻(xiàn)中的體外和體內(nèi)結(jié)果積極營(yíng)銷這些產(chǎn)品。因此，首要任務(wù)應(yīng)該是建立 NMN 在人類（包括健康人和患病者）中的毒理學(xué)、藥理學(xué)和安全性概況。對(duì)于NMN的抗衰老功效，最可行的數(shù)據(jù)獲取途徑可能是通過(guò)對(duì)經(jīng)常服用NMN的人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。此類研究應(yīng)得到 NMN 制造商的支持，因?yàn)樗麄冇械赖仑?zé)任提供其產(chǎn)品的功效結(jié)果。