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266次長(zhǎng)期服用煙酰胺
單核苷酸可減輕年齡相關(guān)性
小鼠生理機(jī)能下降
總結(jié)
NAD+ 供應(yīng)量隨著年齡和某些疾病條件下的增加而減少。
煙酰胺單核苷酸(NMN),一個(gè)關(guān)鍵的NAD+ 中間體, 已被 證明可以增強(qiáng)NAD+生物合成和改善小鼠疾病模型中的各種 病理。在這項(xiàng)研究中,我們對(duì)正常飼料喂養(yǎng)的野生型
C57BL/6N正常衰老小鼠進(jìn)行了為期12個(gè)月的NMN注射。 口 服NMN可快速合成NAD+ 在組織中。值得注意的是,NMN有 效地緩解了小鼠中與年齡相關(guān)的生理衰退。在沒(méi)有任何明 顯的毒性或有害影響,NMN抑制年齡相關(guān)的體重增加,增 強(qiáng)能量代謝,促進(jìn)身體活動(dòng),改善胰島素敏感性和血脂, 改善眼功能和其他病理生理。與這些表型相一致,NMN抑 制了關(guān)鍵代謝器官的年齡相關(guān)基因表達(dá)變化,增強(qiáng)了骨骼 肌線粒體氧化代謝和核蛋白失衡。NMN的這些作用突出了 NAD的預(yù)防和治療潛力+ 中間體作為對(duì)人類(lèi)有效的抗衰老 干預(yù)措施。
介紹
歷史全球人口老齡化趨勢(shì)預(yù)計(jì)將成為政府醫(yī)療保健財(cái) 政的持續(xù)負(fù)擔(dān)(OECD,2013年)。使的過(guò)程
衰老健康,預(yù)防昂貴的與年齡相關(guān)的健康
問(wèn)題,努力開(kāi)發(fā)有效的,負(fù)擔(dān)得起的,抗衰老的東西
最近加強(qiáng)了干預(yù)措施,導(dǎo)致了一些干預(yù)措施
很有前途的化合物,如二甲雙胍,雷帕霉素,和
SIRT1激活劑(Barzilai et al.,2016;哈伯德和辛克萊,
2014年;Lamming等人,2013年)。而這些化合物是
最初是作為藥物開(kāi)發(fā)的,有些是一種藥物
鈉相化合物也可能有實(shí)現(xiàn)的潛力
健康和富有成效的生活,甚至在一個(gè)非常大的年齡(Imai,2010;
伊邁和瓜倫特,2014)。
煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺核糖苷(NR),關(guān)鍵的NAD+哺乳
動(dòng)物中的中間產(chǎn)物,可能是這樣的候選體(Imai,2010)。NMN是由
煙酰胺(Nic)合成的,它是維生素B的一種酰胺形式3、和5\-煙酰
胺核糖焦磷酸(PRPP)由煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT),這種特
殊的NAD的限速酶+生物合成途徑(Canto‘ et al.,2015;Imai和
瓜倫特,2014)。NR被煙酰胺核糖苷激酶(NRKs)磷酸化為NMN(Be
lenkyetal.,2007)。一旦合成,NMN就被轉(zhuǎn)化為NAD+通過(guò)三種NMN
腺苷酸轉(zhuǎn)移酶,
NMNAT1-3.NMN或NR的短期管理
據(jù)報(bào)道,對(duì)代謝并發(fā)癥和其他疾病有顯著的治療效果。例如,我們
已經(jīng)證明,NMN可以改善老年野生型小鼠和一些遺傳小鼠模型中葡萄
糖刺激的胰島素分泌障礙(Ramsey等,2008;Revollo等,2007)。q
NMN治療還顯著改善了飲食和年齡誘導(dǎo)的2型糖尿病或肥胖小鼠模型
中的胰島素作用和分泌(Caton等,2011;Yoshino等,2011)。此
外,NMN通過(guò)預(yù)防NAD來(lái)保護(hù)心臟免受缺血/再灌注損傷+缺血引起的
減少(山本等,2014年),維持神經(jīng)干/祖細(xì)胞數(shù)量,恢復(fù)老年小鼠
骨骼肌線粒體功能和動(dòng)脈功能(de Picciotto等,2016年;戈麥斯等
, 2013年;斯坦和伊邁,2014年),改善線粒體功能、神經(jīng)死亡和
認(rèn)知細(xì)胞代謝24,795-806,2016年12月13日,ª2016愛(ài)思唯爾公司。795
在阿爾茨海默病嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中的功能(Long et al.,2015;Wang等人,2016)。NR還能夠改善肥胖小鼠模型中的線粒體功能障礙 (Canto‘等人,2012;Gariani等。,2015;李等,2015年)和各種 線粒體疾病模型(Cerutti等,2014年;汗等,2014年),減輕阿爾 茨海默病模型小鼠的認(rèn)知退化(龔等,2013年),預(yù)防DNA損傷和肝 癌形成(Tummala等,2014年),改善噪聲性聽(tīng)力損失(布朗等,2014年),并維持肌肉干細(xì)胞功能(Zhang等,2016年)??偟膩?lái)說(shuō) , 這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈地提示了增強(qiáng)NAD+通過(guò)使用NMN或NR進(jìn)行生物合成是 一種針對(duì)許多疾病的有效治療干預(yù)措施(Imai和Guarente,2014)有趣的是,這已經(jīng)證明了增強(qiáng)NAD+ 生物合成可以延長(zhǎng)酵母、蠕蟲(chóng) 和蒼蠅的壽命(Andersorn等人,2002;Balan等人,2008;等人2013年)。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)中,許多研究報(bào)告了NAD+ 胰腺、脂 肪組織、骨骼肌、肝臟、皮膚和大腦等多個(gè)器官的含量隨著年齡的 增長(zhǎng)而下降(戈麥斯等,2013年;馬蘇迪等,2012年;穆希魯?shù)碌?/span> , 2013年;斯坦和伊邁,2014年;吉野等,2011年;朱等,2015年 ) 。因此,增強(qiáng)NAD+NMN或NR的生物合成有望對(duì)自然衰老過(guò)程中的各 種病理生理變化具有顯著的預(yù)防作用。為了解決這個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題,需 要在正常條件下對(duì)野生型小鼠進(jìn)行長(zhǎng)期給藥研究。為了檢驗(yàn)長(zhǎng)期服用NMN是否對(duì)年齡相關(guān)的病理生理變化有預(yù)防作用 , 我們?cè)趦煞N不同劑量的NMN飲用水中處理常規(guī)飼料喂養(yǎng)的野生型小 鼠12個(gè)月。我們?cè)u(píng)估了多種功能特征,以及長(zhǎng)期的安全性和毒性,并發(fā)現(xiàn)NMN能夠顯著地改善小鼠中與年齡相關(guān)的生理衰退。我們從這 項(xiàng)長(zhǎng)期給藥研究中發(fā)現(xiàn),為開(kāi)發(fā)NMN作為一種有效的抗衰老化合物提 供了概念證據(jù),可以防止年齡相關(guān)的生理衰退,希望將結(jié)果轉(zhuǎn)化為 人類(lèi)。結(jié)果口服NMN可增加血漿NMN和組織NAD+ 水平在我們之前的研究中,我們發(fā)現(xiàn)大量腹腔注射N(xiāo)MN(500 mg/kg體重 ) 可以增加組織NMN和NAD+在肝臟,胰腺和常規(guī)飼料喂養(yǎng)的野生型小鼠的白色脂肪組織(WAT)(Yoshinoetal. , 2011)。為了使長(zhǎng)期使用NMN成為可能,我們決定測(cè)試更低的劑量 , 并將其添加到飲用水中。我們證實(shí),93%-99%的NMN在室溫下的飲 用水中保持完整了7-10天(圖S1A)。接下來(lái),我們給小鼠灌胃300 mg/kg體重劑量的NMN,并測(cè)定血漿NMN 和肝臟NAD+水平超過(guò)30 min。血漿NMN水平在2.5 min時(shí)急劇上升, 進(jìn)一步從5 min上升到10 min,然后在15 min時(shí)恢復(fù)到原始水平(圖 1A),表明腸道的吸收非???。與這個(gè)概念相一致的是,他-796細(xì)胞代謝24,795-806,2016年12月13日
patic NAD+水平從15 min到30 min穩(wěn)步增加(圖1A)。我們還測(cè)量 了組織NAD+ 口服NMN后60 min的水平。雖然在這一特定劑量下的差異 沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但NAD的增加相對(duì)較小+在肝臟、骨骼肌和大 腦皮質(zhì)中觀察到水平,但在WAT或棕色脂肪組織(BAT)中沒(méi)有觀察 到水平(圖1B和S1B)。為了進(jìn)一步證實(shí)口服NMN是否能合成NAD+在 組織中,我們使用了雙標(biāo)記的同位素NMN(C13-D-NMN;圖S1C),并 在NAD中追蹤了這些標(biāo)記+在肝臟和比目魚(yú)肌中的質(zhì)譜分析。有趣的 是,在肝臟中,在灌胃C13-D-NMN后,我們清楚地檢測(cè)到雙標(biāo)記的
NAD+ (C13-D-NAD+)在10 min,C13-DNAD水平+ 在30 min時(shí)進(jìn)一步增 加(圖1C和S1D)。在比目魚(yú)肌中,我們檢測(cè)到C13-D-NAD+在30 min , 但不是在10 min(圖1C和S1D)。這些結(jié)果表明,口服NMN可被快 速吸收,有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到血液循環(huán)中,并立即轉(zhuǎn)化為NAD+ 在主要代謝 組織中。
為了確定長(zhǎng)期的給藥NMN對(duì)年齡相關(guān)的病理生理學(xué)的影響,我們進(jìn) 行了一項(xiàng)為期12個(gè)月的NMN給藥研究,使用常規(guī)食物喂食的野生型
C57BL/6N小鼠(圖1D和S1E)。我們從5個(gè)月到17個(gè)月時(shí),100和
300mg/kg/天。在此期間,我們通過(guò)測(cè)量對(duì)照組和NMNad管理小鼠的 飲水量,仔細(xì)監(jiān)測(cè)小鼠對(duì)NMN的耐受性,發(fā)現(xiàn)NMN給藥12個(gè)月后耐受 性良好(見(jiàn)下文)。這種長(zhǎng)期的口服給藥方案可能會(huì)導(dǎo)致非常小的 增加
血漿或組織NMN和NAD的穩(wěn)定水平+ 當(dāng)老鼠喝一口含NMN的水時(shí)。然而 , 在技術(shù)上很難檢測(cè)到血漿或組織NMN和NAD的微小波動(dòng)+水平盡管如 此,我們還是觀察到了一種劑量依賴(lài)性NAD的趨勢(shì)+ 在肝臟和BAT中隨 時(shí)間的推移而增加,但在包括骨骼肌和WAT在內(nèi)的其他組織中沒(méi)有增 加(圖1E)。
NMN給藥的小鼠表現(xiàn)出抑制與年齡相關(guān)的體重增加
接下來(lái),我們?cè)u(píng)估了對(duì)照組和NMN給藥小鼠的各種生理、生化和分子 參數(shù)。我們發(fā)現(xiàn),使用NMN顯著且可靠地抑制了與年齡相關(guān)的體重增 加(圖2a和2B)。時(shí)間和組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高度顯著的交互作用 (來(lái)自雙向重復(fù)測(cè)量方差分析的p<0.001)。此外,在4-12個(gè)月的所 有時(shí)間點(diǎn)上,線性劑量依賴(lài)效應(yīng)都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p <來(lái)自非加權(quán) 線性項(xiàng)的單向重復(fù)測(cè)量方差分析的0.05)(圖2A)。在100組和
300mg/kg/天組中,與對(duì)照組相比小鼠相比的平均體重減少百分比分 別為4%和9%。通過(guò)繪制每一組的體重增加圖,NMN對(duì)與年齡相關(guān)的體 重增加的抑制作用變得更加明顯(圖2B)。同樣,時(shí)間和組之間的 交互作用在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上高度顯著(p<0.001),并且在2-12個(gè)月的 所有點(diǎn)都顯著(p < 0.01
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