肝臟是消化系統(tǒng)的一部分，它有助于分解食物、儲存能量、過濾廢物和排除毒素。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝?。?/span>NAFLD）的嚴(yán)重的形式。

即使健康的肝臟也含有一些脂肪，但人體可以修復(fù)輕微的肝臟損傷，但如果效果嚴(yán)重或長期，疤痕組織最終會取代肝臟組織，導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌。

NAFLD是最常見的慢性肝病，大約影響25%的成年人。大多數(shù)NAFLD患者并不會發(fā)生炎癥。然而，20%的NAFLD患者會發(fā)展成NASH——會嚴(yán)重危害肝臟的肝臟炎癥。據(jù)估計，全球有超過1.15億成年人受到NASH的影響。

遺傳、代謝變化和腸道微生物組的改變可能會導(dǎo)致NASH。其他的原因包括對肝臟組織中過多脂肪的免疫系統(tǒng)反應(yīng)、肝細(xì)胞或脂肪細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、肝細(xì)胞的凋亡、氧化應(yīng)激以及自由基的影響。

肥胖和脂肪肝

體重增加造成脂肪組織的擴(kuò)張，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞功能異常和最終死亡。脂肪組織功能障礙導(dǎo)致局部炎癥和促進(jìn)胰島素抵抗的細(xì)胞因子上調(diào)。胰島素抵抗反過來損害了脂肪細(xì)胞儲存脂肪的能力，導(dǎo)致游離脂肪酸釋放進(jìn)入循環(huán)，隨后可供肝等異位器官攝取。肝細(xì)胞中脂肪酸的積累促使甘油三酯的合成；在這個過程中，二酰甘油中間體積累，通過激活PKCε影響肝臟胰島素信號傳導(dǎo)。肝細(xì)胞胰島素抵抗刺激葡萄糖生成，促進(jìn)高血糖，并進(jìn)一步刺激胰島素的產(chǎn)生。

肝臟也可以通過一種稱為新生脂肪合成（DNL）的過程從碳水化合物產(chǎn)生脂肪。在正常肝臟中，DNL不是肝臟脂質(zhì)的主要來源，但在肥胖和高胰島素血癥的情況下，DNL可貢獻(xiàn)高達(dá)總肝臟脂質(zhì)儲量的25%。

腸-肝軸

腸道與肝臟之間的相互作用是NAFLD的重要決定因素。肥胖是導(dǎo)致NAFLD發(fā)展的關(guān)鍵因素，這與腸道菌群的改變相關(guān)，腸道菌群增強(qiáng)了對飲食中營養(yǎng)物質(zhì)的提取。腸道菌群失調(diào)也可以通過減弱腸道屏障并促使細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物進(jìn)入門脈循環(huán)來促進(jìn)肝臟疾病。菌群失調(diào)還可以導(dǎo)致有益營養(yǎng)物質(zhì)（如膽堿）在腸腔中降解。

脂肪肝中的細(xì)胞死亡

肝細(xì)胞損傷的存在是區(qū)分NASH與NAFL標(biāo)志之一。在NAFLD背景下，首先，代謝過剩脂肪酸對肝細(xì)胞線粒體施加壓力；這進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體解偶聯(lián)、產(chǎn)生活性氧物質(zhì)（ROS）和激活Jun N末端激酶（JNK）。ROS和JNK激活將繼續(xù)形成正反饋環(huán)路，導(dǎo)致線粒體損傷、ATP生成受損和細(xì)胞死亡。過剩脂肪酸還可以通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷肝細(xì)胞，從而通過促進(jìn)BID的caspase-2介導(dǎo)的裂解導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡。然而，另一種脂肪酸導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡的途徑是通過激活死亡受體。如FAS、死亡受體5（DR5；又稱TNFRSF10B和TRAIL-R2和腫瘤壞死因子受體超家族成員1A（TNFRSF1A；又稱TNFR1）表達(dá)上調(diào)；激活死亡受體是促進(jìn)NASH中肝細(xì)胞凋亡和壞死的重要刺激。

脂肪肝中炎癥和纖維化

免疫系統(tǒng)的激活是NASH的一個關(guān)鍵特征。在NASH中，肝竇細(xì)胞和招募的巨噬細(xì)胞是典型的肝炎癥效應(yīng)器，但自然殺傷T細(xì)胞也在巨噬細(xì)胞招募中發(fā)揮重要作用，而自然殺傷T細(xì)胞和T細(xì)胞正在被認(rèn)為是進(jìn)展性肝病的貢獻(xiàn)者。脂肪酸、從腸道到達(dá)肝臟的細(xì)菌內(nèi)毒素和從死亡肝細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），并通過激活免疫細(xì)胞中的Toll樣受體（TLRs）和炎性小體誘導(dǎo)炎癥，刺激各種細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。

肝纖維化的發(fā)展預(yù)示著NASH的不良結(jié)局。肝纖維化的中心事件是肝星狀細(xì)胞的激活；這些細(xì)胞易受疾病性脂肪肝中存在的各種化合物的刺激而活化。

遺傳學(xué)

人群中有相當(dāng)比例的人因肥胖和胰島素抵抗而處于NAFLD的風(fēng)險之中（即進(jìn)展為NASH并伴有晚期纖維化或肝硬化）。然而，只有少數(shù)NAFLD患者會進(jìn)展到包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的更嚴(yán)重的疾病階段。

通過候選基因分析與NAFLD相關(guān)的少數(shù)基因已經(jīng)得到獨(dú)立驗(yàn)證。如， SOD2、PEMT、FADS1和KLF6等。值得注意的是PNPLA3與脂肪肝炎和纖維化的嚴(yán)重程度以及最近的肝細(xì)胞癌的存在有關(guān)；TM6SF2與進(jìn)展性NAFLD相關(guān)。

表觀遺傳變化部分解釋了為什么具有相同遺傳背景的個體之間的組織學(xué)損傷程度和/或恢復(fù)在相同損傷下不同。

DNA甲基化：DNA甲基化參與NAFLD向晚期（纖維化）臨床階段的進(jìn)展。肝臟特異性的表觀遺傳變化會影響生理過程，導(dǎo)致正常肝細(xì)胞和線粒體功能紊亂，不僅會影響NAFLD的進(jìn)展，還會影響與NAFLD相關(guān)的代謝表型，如胰島素抵抗。

非編碼RNA與NAFLD的嚴(yán)重程度、肝損傷和脂質(zhì)代謝有關(guān)。實(shí)驗(yàn)表明，miR-122的沉默是人類NASH肝癌發(fā)生的早期事件。

NASH的治療主要依賴于生活方式的改變，主要是減重。但是，最近年NASH藥物的研發(fā)已經(jīng)取得了令人矚目的進(jìn)展。

藥物恢復(fù)代謝平衡

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）是核激素受體超家族的配體激活轉(zhuǎn)錄因子，其包括以下三個亞型：PPARα、PPARγ和PPARβ/δ。PPAR-α的激活降低三酸甘油酯水平，并參與能量平衡的調(diào)節(jié)；PPAR-γ的激活導(dǎo)致胰島素敏感性增強(qiáng)并促進(jìn)葡萄糖代謝；而PPAR-β/δ的激活增強(qiáng)脂肪酸代謝。

全PPAR激動劑lanifibranor已經(jīng)成功完成了IIb期試驗(yàn)，并且正在進(jìn)行III期研究。

GLP1受體激動劑

GLP1受體激動劑對多個器官和系統(tǒng)具有多種影響，包括胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟。

GLP1受體激動劑semaglutide該藥物可明顯減輕體重。III期試驗(yàn)已經(jīng)開始。

作用于肝臟的藥物

甲狀腺激素受體β（THR-β）對于肝臟的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，通過甲狀腺激素的多種代謝作用來實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)顯示，THR-β激動劑可以改善脂質(zhì)代謝。肝臟中的甲狀腺激素β活性受損，導(dǎo)致線粒體功能降低和脂肪酸的β氧化，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥和肝纖維化。

THR-β激動劑Resmetirom是一種靶向肝臟的甲狀腺激素受體 β（THR-β）口服選擇性激動劑。已于2024年3月獲得FDA的批準(zhǔn)上市，是治療NASH（或MASH）成人患者的藥物。

法尼酸X受體（FXR）是一個配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，參與膽汁酸的合成控制，并且還對肝臟中的多條途徑產(chǎn)生影響，包括炎癥、纖維化、脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝。

Obeticholic酸是一種選擇性FXR激動劑，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中期分析表明，該藥物能夠滿足改善纖維化且NASH不惡化的終點(diǎn)，但未達(dá)到NASH緩解的終點(diǎn)。

Aramchol是肝臟硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）的部分抑制劑，但臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)定的顯著減少肝脂肪目的。

其他進(jìn)入臨床II期的試驗(yàn)

這些臨床實(shí)驗(yàn)主要集中在5個方面：

? 胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝。

? 脂毒性和氧化應(yīng)激。

? 炎癥和免疫激活。

? 細(xì)胞死亡。

? 纖維生成和膠原蛋白轉(zhuǎn)化。

五種II期化合物（efruxifermin（FGF-21）、pegbelfirmin（FGF-21）、aldafermin（FGF-19）、pegozafermin（FGF-21）和BFK8588A（FGF-21））顯示出ALT的減少，已經(jīng)證明與NAFLD的病理學(xué)改善相關(guān)，并且這些結(jié)果與目前正在進(jìn)行III期的藥物相當(dāng)。

四種II期化合物（MET-409（FXR激動劑）、pegozafermin、efruxifermin、VK2809（THR-beta激動劑））顯示出MR-PDFF的臨床顯著減少。

兩種II期藥物（efruxifermin、aldafermin）顯示纖維化的改善。

此外，多靶點(diǎn)聯(lián)合治療也正在嘗試之中。例如，GLP1-FGF21（DDKJ Biomedicals，HEC Pharm）、GLP1-GCG-FGF21（Doer Biologics）和GLP1-GIP-FGF21（DDKJ Biomedicals）。臨床前證據(jù)表明，雙靶向分子GLP1-FGF21比單獨(dú)的FGF21更有效。GLP1-GIP組合已被報道可以減少GLP-1引起的胃腸問題，因此，GLP1-GIP-FGF21的組合可能對葡萄糖和脂質(zhì)代謝都有顯著影響，同時最小化胃腸不適。