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【實(shí)驗(yàn)與分析】下磁力攪拌器在制藥設(shè)備中的應(yīng)用
攪拌器，作為常用的動設(shè)備之一，廣泛應(yīng)用在化工、食品、染料、化妝品、制藥行業(yè)中——在制藥設(shè)備的和標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)性文件ASMEBPE文件里面有專門的篇幅對它進(jìn)行闡述。目前，下磁力攪拌器正成為生物制藥行業(yè)的流行趨勢。
攪拌器是使液體、氣體介質(zhì)強(qiáng)迫對流并均勻混合的設(shè)備。早在工業(yè)革命之前，人們就已經(jīng)在使用各種各樣的攪拌器。工業(yè)革命之后，攪拌器的應(yīng)用越來越多樣化、專業(yè)化，現(xiàn)在的攪拌器的應(yīng)用及其知識都是在以往生產(chǎn)、生活實(shí)踐的基礎(chǔ)上的不斷積累和完善。
攪拌器的類型、尺寸及轉(zhuǎn)速，對攪拌功率在總體流動和湍流脈動之間的分配都有影響。一般說來，渦輪式攪拌器的功率分配對湍流脈動有利，而旋槳式攪拌器對總體流動有利。對于同一類型的攪拌器來說，在功率消耗相同的條件下，大直徑、低轉(zhuǎn)速的攪拌器，功率主要消耗于總體流動，有利于宏觀混合。小直徑、高轉(zhuǎn)速的攪拌器，功率主要消耗于湍流脈動，有利于微觀混合。
由于生物制藥對攪拌器軸封的無菌性和風(fēng)險(xiǎn)控制提出了更高要求，工業(yè)用下磁力攪拌器在20世紀(jì)80年代在瑞典應(yīng)運(yùn)而生。現(xiàn)在，下磁力攪拌器成為市場的主流，并繼續(xù)朝著簡潔、大扭矩、大剪切力或者極低剪切力、軸承材質(zhì)安全、易于在線清洗、在線滅菌的方向發(fā)展。例如生物反應(yīng)器專用的下磁力攪拌器、高剪切力均質(zhì)用下磁力攪拌器等。是否能夠證明攪拌器可以在線清洗和在線滅菌、軸承材質(zhì)安全等成為生物制藥攪拌器選型前的金標(biāo)準(zhǔn)。
臺式磁力攪拌器的工作原理就是利用磁性物質(zhì)同性相斥的特性，通過不斷變換基座的兩端的極性來推動磁性攪拌棒轉(zhuǎn)動；缺點(diǎn)是能量轉(zhuǎn)化效率低，只適合小體積液體攪拌。
而工業(yè)用磁力攪拌器的工作原理是：由內(nèi)外兩個磁鋼，中間有隔離套隔開，靠電機(jī)驅(qū)動后內(nèi)外磁鋼產(chǎn)生磁耦合達(dá)到傳動的目的。應(yīng)用在泵類最多，磁力泵可以達(dá)到*無泄漏、并且能量轉(zhuǎn)化高效。和下磁力攪拌器對應(yīng)的是上磁力攪拌器，由于仍然沒有*去除軸封帶來的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用領(lǐng)域很局限。
由于攪拌是一門實(shí)驗(yàn)科學(xué)，攪拌器的放大是與工藝過程有關(guān)的復(fù)雜問題，至今只能通過逐級經(jīng)驗(yàn)放大，根據(jù)取得的放大依據(jù)，外推至工業(yè)規(guī)模。目前下磁力攪拌器的放大主要依靠制造企業(yè)的以常見緩沖液為主要模式溶液的模擬試驗(yàn)、并在此基礎(chǔ)上做的定型和放大，所有定制型都是在標(biāo)準(zhǔn)型號基礎(chǔ)上的改進(jìn)，例如材料定制、功率定制、槳葉形狀定制等等。正確選型、選擇合適的攪拌器成為擺在使用者面前的一道必須解決的問題。
磁力攪拌器的應(yīng)用
臺式磁力攪拌器和磁力棒已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，但只局限于研發(fā)、小規(guī)模的水平，人們往往對磁力攪拌器產(chǎn)生錯覺，認(rèn)為磁力攪拌器的力度弱、功率小，不能用于大體積，以及死角、在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)等，然而，這種觀點(diǎn)早已經(jīng)在現(xiàn)實(shí)應(yīng)用中被推開。目前，下磁力攪拌器已經(jīng)可以最大適合40t水的攪拌，甚至更大，應(yīng)用的種類也非常多。從結(jié)構(gòu)來看，一般下磁力攪拌器由帶陰軸承的轉(zhuǎn)頭；陽軸承、罐底焊接板、馬達(dá)組成。馬達(dá)驅(qū)動頭里有幾塊永磁鐵(不是環(huán)狀)，轉(zhuǎn)頭里對應(yīng)的位置也有相同數(shù)量的永磁鐵，極性恰好相互吸引，當(dāng)安裝好以后，馬達(dá)驅(qū)動頭和轉(zhuǎn)頭里的永磁鐵相互之間磁力耦合，馬達(dá)驅(qū)動頭運(yùn)轉(zhuǎn)，磁力帶動轉(zhuǎn)頭運(yùn)轉(zhuǎn)，兩者被罐底板*隔開，沒有機(jī)械傳動軸貫穿罐體。
轉(zhuǎn)頭的設(shè)計(jì)、轉(zhuǎn)頭與軸承的銜接、轉(zhuǎn)頭與軸承之間的間隙直接關(guān)系到CIP/SIP的效果，一般轉(zhuǎn)頭越開放越好。轉(zhuǎn)頭的材料，是316L不銹鋼，內(nèi)包永磁鐵，軸承材料常用的是碳化硅陶瓷，*惰性，適合pH1~14，熱膨脹小，在有水潤滑的情況下，可以耐受高達(dá)5000~6000rpm的轉(zhuǎn)速不磨損，由于工作狀態(tài)下的磁力攪拌器，是*浸在溶液下，潤滑槽的存在可使溶液通過，從而使整個摩擦界面始終被水膜覆蓋，在旋轉(zhuǎn)時，摩擦力非常小，不會出現(xiàn)可以檢測到的顆粒，對終產(chǎn)品不會構(gòu)成威脅。
安裝的部位往往位于罐底斜底部，根據(jù)制造商的安裝指南進(jìn)行組裝，位置和人孔/手孔正對著罐底部，避開罐底閥的安裝位置，之所以這樣設(shè)計(jì)，可以形成渦流和湍流，從而達(dá)到更佳的攪拌效果，專家已經(jīng)作過這方面的實(shí)驗(yàn)，有具體的參數(shù)可供參考，當(dāng)然這也和罐體的高徑比、溶液性質(zhì)、粘度、攪拌轉(zhuǎn)速、攪拌器的配型等因素有關(guān)。
同罐體頂部安裝的機(jī)械式攪拌器相比，下磁力攪拌器的優(yōu)勢非常明顯：
●底部攪拌器-可攪拌至低液位體積!特別適合高附加值無菌產(chǎn)品；
●無機(jī)械密封-無交叉污染及泄漏潤滑油的風(fēng)險(xiǎn)；
●無需擋流板-攪拌更高效，在線清潔更有效；
●只需要一個噴淋球，高效的CIP和SIP，易于驗(yàn)證；
●整體購置、維護(hù)成本低；
●易于維護(hù)。
隨著國際生物制藥*不斷落戶中國、以及這些跨國企業(yè)將國外的罐體轉(zhuǎn)到中國生產(chǎn)，也將他們在國外的生產(chǎn)工藝和設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)原封不動照搬到國內(nèi)，使我們得以窺見一斑，例如賽諾菲-安萬特、葛蘭素史克、諾和諾德、BoehringerIngelheim、梅里亞等等，我們才豁然發(fā)現(xiàn)，原來生物制藥*都已經(jīng)在大規(guī)模地使用罐斜底部安裝的下磁力攪拌器，以Millipore旗下的NovAseptic品牌最出名，應(yīng)用更普遍。它在磁力攪拌器的無菌設(shè)計(jì)和功能劃分上，非常具有代表性，可以說是此行業(yè)的旗幟。下面就以NovAseptic下磁力攪拌器的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和CIP/SIP的操作作簡單的分析。從用途上來看，下磁力攪拌器常被生物制藥企業(yè)用于某些關(guān)鍵的工藝步驟，根據(jù)速度和剪切力的大小來看：
1.低速、低剪切力GMP型磁力攪拌器(50~490rpm)，用于含有蛋白質(zhì)、多肽類等生物大分子、懸浮細(xì)胞等組分的液液混合、易溶性固體的溶解、容易互溶的液液混合、熱傳遞，尤其適合于血液制品、蛋白、多肽、懸浮動物細(xì)胞等對剪切力敏感、或者均一性混懸液在終產(chǎn)品灌裝前的混勻；
2.中速、中度剪切力USM型磁力攪拌器(350~1800rpm)：用于培養(yǎng)基配制、不含蛋白質(zhì)/多肽類組分的無菌制劑/針劑混合，大體積無菌液體的混合、大體積無菌緩沖液的制備、大體積易溶固體的溶解；
3.高速、高剪切力HS型磁力攪拌器(350~5200rpm)：用于水和油的乳化、固體難溶物的剪切分散、增大液體的溶氧量等等。另外，在高速、高剪切磁力攪拌器的基礎(chǔ)上，變形出來的在線型HSI高速攪拌器，可以和罐體形成自循環(huán)結(jié)構(gòu)。
它們的應(yīng)用可以根據(jù)使用的目的，單獨(dú)使用，也可以結(jié)合使用。對特定應(yīng)用而言，可以將不同的磁力攪拌器組合起來，以獲得理想效果。比如，利用HS攪拌器的高剪切力形成乳劑，同時使用GMP攪拌器打破漩渦，創(chuàng)建罐體內(nèi)的額外攪動與平衡?？梢酝ㄟ^這種組合的方式獲得不同的效果，例如漩渦控制、防止泡沫產(chǎn)生和增加攪動等。
高剪切力型磁力攪拌器的陽軸承上有定子或剪切內(nèi)刃，轉(zhuǎn)頭是動子或剪切外刃，轉(zhuǎn)頭、陽軸承及焊接板的上部是*與料液相接觸的。當(dāng)轉(zhuǎn)頭/動子運(yùn)轉(zhuǎn)時，固體顆粒或者液滴在動子被加速，和定子發(fā)生劇烈碰撞從而被減速，再被加速再碰撞；或者顆粒與顆粒之間發(fā)生劇烈碰撞，從而使顆粒物由大變小，粉碎，形成均一的小粒徑。
從適合攪拌的體積來看，經(jīng)過設(shè)計(jì)優(yōu)化的磁力攪拌器，可以攪拌從<1L~40000L的液體，剛好符合生物制藥所需要的常規(guī)攪拌體積，適合粘度1~800cp，耐受溫度從0~200℃。通過以上對磁力攪拌器性能、使用的簡單分析，不難看出，磁力攪拌器之所以成為生物制藥行業(yè)的流行趨勢，是由于它為操作者減少了很多清潔驗(yàn)證的麻煩，同時盡可能將磁力攪拌器的性能發(fā)揮到極至，這與諸多專業(yè)性設(shè)計(jì)理念分不開，推動了生物制藥和攪拌器兩個行業(yè)的共同進(jìn)步。
在制藥和生物制藥行業(yè)中，參考和關(guān)注的關(guān)鍵性參數(shù)包括：可清潔性，是否可以CIP/SIP；污染風(fēng)險(xiǎn)；罐體的完整性；顆粒物的產(chǎn)生/軸承的性能。軸承的首要要求是惰性、化學(xué)兼容性廣、無重金屬殘留、熱膨脹系數(shù)低；與介質(zhì)的兼容性；攪拌性能，涉及PQ；服務(wù)和維護(hù)；可靠性和耐用性；工藝設(shè)計(jì)中的靈活性，易于拆卸、可以等比例放大等。
下磁力攪拌器的攪拌效果受以下因素的影響：介質(zhì)的性質(zhì)、溶液的性質(zhì)和攪拌目的、流體力學(xué)——罐體形狀、液高/直徑的比、攪拌器的安裝部位、同一個罐體不同的液高、攪拌轉(zhuǎn)頭的形狀和速度、攪拌器應(yīng)用點(diǎn)的工藝、預(yù)算、下磁力攪拌器的類型。
下磁力攪拌器的安裝、使用和維護(hù)
底板的焊接是曾經(jīng)圍繞國內(nèi)制造企業(yè)的難點(diǎn)，需要分段焊接，需要控制每個焊段焊接溫度是安裝的關(guān)鍵點(diǎn)。逐漸細(xì)分區(qū)段到16等份。
轉(zhuǎn)頭、軸承和電機(jī)的安裝/拆卸順序,是下磁力攪拌器的安裝和使用中特別需要注意的環(huán)節(jié)，會直接影響攪拌器的使用期限。
下磁力攪拌器的無菌性驗(yàn)證
例如低速磁力攪拌器的CIP方法：打開罐底閥→打開360°噴淋球放水清洗→開啟攪拌器，轉(zhuǎn)速約100rpm，每次約10min，4~5次即可，具體方法和重復(fù)次數(shù)，需要根據(jù)料液性質(zhì)、粘度的不同作驗(yàn)證試驗(yàn)確定。如果噴淋球只能對罐體內(nèi)上部清洗時，不需要排盡，磁力攪拌器需要浸泡清洗，然后排盡，重復(fù)多次，也可以循環(huán)噴淋沖洗一段時間，排盡后，蒸餾水重復(fù)噴洗幾次就可以了。
下磁力攪拌器的SIP方法：罐內(nèi)蒸餾水排盡，關(guān)閉罐底閥及罐內(nèi)其他出口→打開高壓蒸汽開關(guān)→121~130℃，0.5h即可。
離線清洗方法：用專用工具勾出轉(zhuǎn)頭、擰下陽軸承清洗。
下磁力攪拌器攪拌效果的評價(jià)體系
首先需要明確好的攪拌的標(biāo)準(zhǔn)，才能建立攪拌效果的評價(jià)體系，有沒有漩渦不能作為攪拌好壞的標(biāo)準(zhǔn)，液面是否穩(wěn)定或者平靜也不能代表是一個好的攪拌，需要根據(jù)溶液的理化性質(zhì)，決定哪種檢測方式*有代表性、最直觀、最準(zhǔn)確。
攪拌是個連續(xù)的過程，攪拌的均一程度和攪拌時間、溶液性質(zhì)(黏稠度、濃度、密度等)、攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度、罐體的高徑比、罐體形狀等因素有關(guān)，一個罐定形后，可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速、調(diào)節(jié)攪拌時間、攪拌體積、溶液粘度性質(zhì)改變等幾種方式達(dá)到優(yōu)化攪拌效果。
為檢測均一程度，可以根據(jù)溶液的理化性質(zhì)，在攪拌過程的不同時間點(diǎn)分別取樣，快速檢測被檢項(xiàng)目，對比不同時間點(diǎn)上的數(shù)值，從而得到攪拌是否均勻的信息：
1離子強(qiáng)度/電導(dǎo)率。通過攪拌過程中的幾個時間點(diǎn)無菌取樣，檢測該時間段前后溶液的電導(dǎo)率是否一致，從而判斷攪拌的均一程度；
2pH檢測。檢測某一攪拌時間段前后溶液的pH值是否一致，從而判斷攪拌的均一程度，例如疫苗中常用佐劑Al(OH)3，在混懸液中會因?yàn)榉植嫉木怀潭炔煌瑤韕H值的差異；
3標(biāo)志物濃度。例如疫苗中常用賦形劑--人血清白蛋白，通過蛋白質(zhì)電泳、OD值或者ELISA檢測攪拌前后或者攪拌過程中是否攪拌均勻了；
4生物活性。檢測被攪拌溶液，在攪拌過程中的幾個時間點(diǎn)分別取樣，對比生物制品溶液的特征性指標(biāo)，例如病毒疫苗的滴度、活疫苗的特征酶活性等；
5檢測混勻前后的溫度，適合熱傳遞的罐；
6密度用密度計(jì)配合檢測；
7密度球攪拌實(shí)驗(yàn)，可以實(shí)時看到整個流動漩渦，各種密度球在不同轉(zhuǎn)速在罐內(nèi)的分布；
8糖度儀；
9模式溶液攪拌組建標(biāo)準(zhǔn)化攪拌實(shí)驗(yàn)，建立一系列攪拌數(shù)據(jù)，再用計(jì)算機(jī)模擬非環(huán)境中的攪拌，從而判斷攪拌效果。
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