CCR8簡介

CCR8是趨化因子受體家族的成員之一，是一種G蛋白偶聯(lián)受體。CCL1是CCR8的主要配體，CCR8的其它配體還包括有CCL8、CCL16和CCL18。研究發(fā)現(xiàn)CCR8在腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）上特異性表達(dá)，也在Th2細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上表達(dá)；然而，它在外周血Treg或正常組織中基本不表達(dá)。CCR8的主要作用是參與Treg和Th2細(xì)胞向炎癥和腫瘤部位的募集。大量研究表明，CCR8的高表達(dá)與多種癌癥有關(guān)，其中包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性腦癌和轉(zhuǎn)移性肝癌等，特別是人們發(fā)現(xiàn)從乳腺癌分離的Tregs細(xì)胞上存在高表達(dá)水平的CCR8。因此，CCR8成為近年來引發(fā)關(guān)注的新的重要的腫瘤免疫靶點(diǎn)。
 

CCR8靶點(diǎn)在TME（腫瘤微環(huán)境）中的作用機(jī)制
 

Tregs是一組特異性CD4陽性淋巴細(xì)胞，其功能是抑制過度和不受控制的免疫反應(yīng)，在腫瘤微環(huán)境中，Treg主要負(fù)責(zé)抑制攻擊腫瘤的免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)。那么CCR8陽性的Treg在TME（腫瘤微環(huán)境）中所起的作用是怎樣的呢？如下Fig 1所示，腫瘤干細(xì)胞CAF和TAM向TME（腫瘤微環(huán)境）中分泌CCL1，CCL1結(jié)合并激活多種細(xì)胞上的CCR8。

Fig 1. CCR8靶點(diǎn)在TME（腫瘤微環(huán)境）中的作用機(jī)制

CCL1-CCR8激活信號的作用如下：

1）在腫瘤細(xì)胞中，引起腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和抗細(xì)胞凋亡；

2）在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，促進(jìn)血管生成以及腫瘤生長；

3）在CD4+T細(xì)胞中，增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞向Treg的轉(zhuǎn)化和Treg的募集；

4）在Treg中，負(fù)責(zé)將Treg招募到炎癥或腫瘤部位。

CCL1-CCR8信號通路不僅將CCR8+Treg招募到TME中，還誘導(dǎo)對Treg抑制至關(guān)重要的FOXP3和CD39以及IL-10等分子的表達(dá)上調(diào)（見下Fig 2），因此，這個(gè)過程會(huì)增強(qiáng)了Treg的免疫抑制能力。研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織中的Treg相比，CCR8在人類乳腺癌的腫瘤浸潤性Treg中被發(fā)現(xiàn)顯著上調(diào)，這表明CCR8是腫瘤微環(huán)境中表達(dá)在Treg上的一個(gè)非常有前景的腫瘤特異性治療靶點(diǎn)，同時(shí)不太可能會(huì)引起系統(tǒng)性自身免疫反應(yīng)。因此，靶向CCR8通過耗竭腫瘤浸潤的FOXp3+CCR8+Treg細(xì)胞，或阻斷CCL1/CCR8途徑，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫成為目前研發(fā)新一代腫瘤免疫藥物的一個(gè)重要方向。

Fig 2. CCL1-CCR8信號通路

藥物研發(fā)現(xiàn)狀
 

 目前，國內(nèi)外已有多家藥企開啟了針對該靶點(diǎn)的藥物開發(fā)，其中多以靶向CCR8的單克隆抗體為主，也有少量針對該靶點(diǎn)的小分子拮抗劑。BMS的CCR8靶向性單克隆抗體BMS-986340是一款開展臨床實(shí)驗(yàn)的CCR8靶向性抗體藥物，該藥物的一項(xiàng)1/2期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，目的是評估其與O藥聯(lián)用對多種實(shí)體瘤的治療效果。此外，吉利德從Jounce Therapeutics公司獲得CCR8靶向性抗體JTX-1811的合作開發(fā)權(quán)，該藥物也已經(jīng)獲得了FDA的臨床試驗(yàn)許可，下表列舉了一些目前在研的CCR8靶點(diǎn)藥物。

Table 1. 目前在研的CCR8靶點(diǎn)藥物
 

針對這一重要的腫瘤免疫新靶點(diǎn)，我們也開發(fā)了相關(guān)的藥靶細(xì)胞篩選模型，可用于靶向CCR8的大分子及小分子藥物的結(jié)合能力及活性篩選。
 

CCR8/CHO CBP71362

 

Fig 3. CCL1 effect on CHO-CCR8 clone 36.

 

CCR8/β-Arrestin/CHO CBP71363

 

Fig 4. Dose response of Human Recombinant CCL1 in CCR8 β-Arrestin/CHO-K1 Cell Line(C6).