溶性微粒(英文名:Sub-visible Particle/Particulate matter)與可見異物(Visible Particle)相對應(yīng),意指不溶于水或有機溶劑,非代謝性的,肉眼所看不見的顆粒物。在一些注射劑應(yīng)用中,要盡可能避免不溶性微粒。對微粒的微觀大小的測量和分析,一直是應(yīng)用中的難題。本文試圖從粒徑分析(粒度分布)的技術(shù)測量手段入手,對注射劑的粒度評價手段做一些探討。
什么是不溶性微粒(不可見異物)
不溶性微粒(英文名:Sub-visible Particle/Particulate matter)與可見異物(Visible Particle)相對應(yīng),意指不溶于水或有機溶劑,非代謝性的,肉眼所看不見的顆粒物。一般指的是粒徑<50μm的微粒。
我們平時生活中常見的概念就是PM2.5 PM10,意指小于等于2.5μm和10μm的懸浮于空氣中的污染物。
圖一:可見異物VS 不可見異物范圍
圖一摘自美國藥典
圖二:PSS儀器的檢測范圍和不同顆粒的粒徑大小
不溶性微粒(不可見異物)的來源
外源性:主要包括生產(chǎn)過程中各類包裝容器粘附的各種微粒,如塵埃,玻璃屑,有機物,無機鹽等;還包括生產(chǎn)設(shè)備長期磨損,相互摩擦撞擊造成的脫落微粒等。
內(nèi)源性:主要包括生產(chǎn)原料以及生產(chǎn)工藝的操作中所產(chǎn)生的不溶性微粒,如在使用注射劑等治療疾病的過程中,治療藥物間以及治療藥物與輸入藥液間的理化變化所產(chǎn)生的不溶性微粒。
注射劑中不溶性微粒(不可見異物)的危害
含有大量不溶性微粒的輸液進入人體可直接造成體溫升高,心跳加快,更甚可導(dǎo)致休克。這是由不溶性微粒在身體某部位疊加堆積造成。主要癥狀有:血管阻塞,刺激發(fā)炎,肉芽腫,血液凝結(jié)等?,F(xiàn)今各國藥典均把注射劑中的不溶性微粒檢查作為必檢項目之一,隨著檢查要求越發(fā)嚴(yán)格,F(xiàn)DA近期望企業(yè)能檢測的下限下探至2μm。
不溶性微粒(不可見異物)藥典歷史
1977年 《中國藥典》規(guī)定使用目視燈檢法對注射液的澄明度檢查,此法無法檢測小粒子。
1985年 《中國藥典》規(guī)定注射液微粒限度,方法使用的是顯微計數(shù)法檢測不可見微粒
1995年-2000年 《中國藥典》在檢查方法上增加了光阻法為第二法
2005年 將原《澄明度檢査細則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》修訂為“可見異物檢查法”并將光阻法變成了一法
2015年 《中國藥典》2015年版為現(xiàn)行版本,基本與《美國藥典》中注射劑不溶性微粒檢測要求基本一致。
對于不溶性微粒(不可見異物)中國藥典和美國藥典的區(qū)別
雖然中國藥典和USP及其他藥典的檢測標(biāo)準(zhǔn)基本一致,但是也有一些細微差別。
表一:CP和USP在顆粒濃度規(guī)定一覽
國家 | 類別 | 一:光阻法 | 二:顯微鏡法 | 分辨率標(biāo)準(zhǔn) | ||
≥10μm | ≥25μm | ≥10μm | ≥25μm | |||
中國藥典 | 大容量注射劑(≥ 100 mL) | ≤ 25 粒 /mL | ≤ 3 粒 /mL | ≤ 12 粒 /mL | ≤ 2 粒 /mL | 分辨率采用中國標(biāo)準(zhǔn) |
小容量注射劑 (< 100 mL) | ≤ 6000 粒 / 每容器 | ≤ 600 粒 / 每容器 | ≤ 3000 粒 / 每容器 | ≤ 300 粒 / 每容器 | ||
USP41-NF36 | 大容量注射劑 (> 100 mL) | ≤ 25 粒 /mL | ≤ 3 粒 /mL | ≤ 12 粒 /mL | ≤ 2 粒 /mL | 分辨率與ISO標(biāo)準(zhǔn)一致
|
小容量注射劑 (≤ 100 mL) | ≤ 6000 粒 / 每容器 | ≤ 600 粒 / 每容器 | ≤ 3000 粒 / 每容器 | ≤ 300 粒 / 每容器 |
美國藥典1788章節(jié)介紹
1)體積確認(rèn)(SAMPLE VOLUME ACCURACY)
2)流速校準(zhǔn)(SAMPLE FOLOW RATE)
3)校準(zhǔn)確認(rèn)(CALIBRATION)
4)分辨率確認(rèn)(SENSOR RESOLUTION)。
不溶性微粒(不可見異物)小知識
成人的毛細血管內(nèi)徑僅 4 ~ 7μm,嬰幼兒的毛細血管則更細。只有粒徑小于2μm的微粒才可能通過腎交換被排出體外,直徑超過毛細血管內(nèi)徑的微粒則無法排出。較大的微??稍斐删植垦h(huán)障礙,粒徑為2~10 μm 的微粒則可能造成潛伏性的危害。
所以,F(xiàn)DA新EXPECTATION如下圖:
圖三:FDA期望檢測2-10μm間的粒子 圖四:FDA期望0.2μm上下的粒度信息
不溶性微粒(不可見異物)的整套解決方案
AccuSizer 780 A2000作為美國PSS粒度儀AccuSizer系列的明星產(chǎn)品,其512個數(shù)據(jù)通道和32個自定義通道,不僅滿足了CP2015, USP787,USP788,USP789等現(xiàn)有各國藥典,其多通道的優(yōu)勢更符合未來發(fā)展的趨勢。其21CFR Part11法規(guī)軟件符合cGMP要求,含審計追蹤及電子簽名等功能,不僅可以直接給出各國藥典標(biāo)準(zhǔn)報告并且判斷是否符合標(biāo)準(zhǔn),也可自定義報告模板,適應(yīng)不同的檢測需求。后加小容量檢測報告,大容量檢測報告。
圖五:PSS軟件出具的不溶性微粒檢測報告
PSS激光粒度儀介紹
AccuSizer780 A2000系列不溶性微粒檢測儀采用單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)(Single Particle Optical Sizing)實現(xiàn)了對分散體系中的不溶性微粒量化計數(shù)。其對于微米級大小的顆粒的粒度表征在精確度以及準(zhǔn)確性上有劃時代的意義。美國PSS粒度儀公司的SPOS技術(shù)更是結(jié)合了光阻效應(yīng)和光散理論,將顆粒計數(shù)的下限下探到0.15μm(150nm)。
這不僅迎合了更嚴(yán)苛的質(zhì)量要求,也助力于精密制造對環(huán)境雜質(zhì)的高標(biāo)要求。
傳統(tǒng)的光散射法如激光衍射法,動態(tài)光散射法在粒度表征中僅能統(tǒng)計出粒徑累積分布,也即D10,D50,D90等數(shù)值。其優(yōu)點在于無需校準(zhǔn),易于檢測。但對少數(shù)粒子的靈敏性不足,具體表現(xiàn)為檢測不出少數(shù)粒子的存在,且其數(shù)據(jù)來源于數(shù)學(xué)算法,往往會成為假性數(shù)據(jù)峰。SPOS技術(shù)原理圖:
圖六:PSS的SPOS技術(shù)原理及AccuSizer儀器圖
技術(shù)優(yōu)勢:
1.檢測范圍廣,0.15-5000μm;
2.512數(shù)據(jù)通道;
3.32自定義通道;
4.超高分辨率;
5.微量進樣(選配);
6.自動進樣(選配);
7.兼容水相和有機相;
8.模塊化設(shè)計,便于產(chǎn)品升級;
9.傳感器現(xiàn)場校準(zhǔn),不需要返;。
內(nèi)置ISO,USP等系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn),且可自定義標(biāo)準(zhǔn);
相關(guān)產(chǎn)品
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