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前沿合作 | 2D-LCMS-QTOF法對(duì)注射用頭孢美唑鈉的未知雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析

來(lái)源:島津企業(yè)管理(中國(guó))有限公司   2022年07月18日 10:53  

 

島津中國(guó)創(chuàng)新中心與北京陽(yáng)光諾和藥物研究股份有限公司和中國(guó)食品藥品檢驗(yàn)研究院合作,采用島津二維高效液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法(2D-LC-QTOF),對(duì)頭孢美唑鈉熱降解的未知雜質(zhì)進(jìn)行了定性鑒定。

 

背景介紹

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,主要包括頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)。頭孢美唑是第二代半合成的頭孢類(lèi)抗生素。2020版《中國(guó)藥典》,美國(guó)藥典(USP43)和日本藥典(JP17)都收錄了注射用頭孢美唑鈉。在注射用頭孢美唑鈉的質(zhì)量研究中,發(fā)現(xiàn)其對(duì)熱比較敏感,頭孢美唑內(nèi)酯(cefmetazole lactone)和1-甲基-5-巰基四氮唑(1-methyl-5-mercaptotetrazolium)在高溫條件下均有明顯增加,主峰后出現(xiàn)3個(gè)明顯的未知雜質(zhì)。

 

某仿制藥和參比制劑樣品中實(shí)際檢出的未知雜質(zhì)含量超過(guò)了ICH Q3B規(guī)定的鑒定閾值(頭孢美唑日用最大劑量為4g,對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)鑒定閾值為0.10%;部分樣品中如圖1所示雜質(zhì)3的量超過(guò)0.10%),故嘗試對(duì)注射用頭孢美唑鈉檢出的未知雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。圖1給出了注射用頭孢美唑鈉熱解樣品的一維(圖1A)和3種目標(biāo)雜質(zhì)(雜質(zhì)1-3)的二維(圖1B)紫外色譜圖。

 

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1 注射用頭孢美唑鈉熱解樣品的一維(1A)和3種目標(biāo)雜質(zhì)(雜質(zhì)1-3)的二維(1B)色譜圖

 

解決方案

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島津液相系統(tǒng)Nexera LC-40 +高分辨質(zhì)譜儀LCMS-9030

 

基于二維液相色譜-高分辨質(zhì)譜系統(tǒng),采用中心切割技術(shù)將在一維中采用含非揮發(fā)性鹽的流動(dòng)相中分離得到的目標(biāo)未知物導(dǎo)入二維色譜,在二維色譜中采用質(zhì)譜兼容的揮發(fā)性流動(dòng)相,進(jìn)而采用高分辨質(zhì)譜對(duì)未知物進(jìn)行定性鑒定。一維色譜采用《中國(guó)藥典》中注射用頭孢美唑鈉的有關(guān)物質(zhì)檢查方法,流動(dòng)相中含不揮發(fā)的磷酸鹽和離子對(duì)試劑(四丁基氫氧化銨,TBAH)。二維色譜采用C18色譜柱,利用磷酸鹽在色譜柱上不保留,TBAH在高比例水相下不易洗脫等性質(zhì),通過(guò)閥切換技術(shù)和改變流動(dòng)向比例等方法洗脫導(dǎo)入廢液,避免質(zhì)譜污染。

 

1 頭孢美唑鈉中雜質(zhì)的分子式、加和離子和誤差

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在結(jié)構(gòu)解析中,通過(guò)比較頭孢美唑鈉和未知降解雜質(zhì)的母離子及特征碎片離子的相關(guān)性,結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的頭孢類(lèi)抗生素及雜質(zhì)的裂解規(guī)律,對(duì)頭孢美唑鈉中的三種未知雜質(zhì)進(jìn)行科學(xué)合理的定性分析。表1列出了三種未知雜質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)和誤差。以雜質(zhì)2為例,在正模式下的一級(jí)質(zhì)譜圖(見(jiàn)圖2A):主要離子為m/z 488.0320,m/z 372.0160,m/z 505.0586。m/z 488.0320與m/z 505.0586相差17,可推斷m/z 505.0586為m/z 488.0320的[M+NH4]+峰。m/z 488.0320的二級(jí)產(chǎn)物離子質(zhì)譜圖(見(jiàn)圖2B)。推測(cè)雜質(zhì)2的結(jié)構(gòu)和裂解規(guī)律(見(jiàn)圖3),雜質(zhì)2可能為7-甲巰基頭孢美唑。同時(shí),7-甲巰基頭孢美唑也是一種常見(jiàn)的頭孢美唑雜質(zhì)。

 

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2 雜質(zhì)2在正模式下的掃描離子(2A)和m/z 488.0320的產(chǎn)物離子質(zhì)譜圖(2B)

 

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3 雜質(zhì)2可能的結(jié)構(gòu)和質(zhì)譜裂解規(guī)律

 

結(jié)論

本研究對(duì)頭孢美唑中的3種未知雜質(zhì)進(jìn)行了科學(xué)合理的定性分析,對(duì)于頭孢美唑的質(zhì)量控制及安全性評(píng)價(jià)具有重要意義。本分析方法適用于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素中未知雜質(zhì)的分離和定性,具有很強(qiáng)的通用性,同時(shí)可對(duì)化學(xué)藥物、天然產(chǎn)物、多組分生化藥等復(fù)雜組成體系進(jìn)行定性鑒別,從而提供可靠的質(zhì)量控制分析方法。

 

本工作基于創(chuàng)新中心搭建的專(zhuān)屬性中心切割二維反相色質(zhì)譜聯(lián)用分析平臺(tái)(2D-LC-QTOF)和開(kāi)發(fā)的《抗生素雜質(zhì)數(shù)字化標(biāo)準(zhǔn)品數(shù)據(jù)庫(kù)》,該數(shù)據(jù)庫(kù)收錄了β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的一般雜質(zhì)和聚合物雜質(zhì)的色譜和高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù),還登錄了抗生素相關(guān)雜質(zhì)的液相色譜-三重四極桿質(zhì)譜分析方法。該分析平臺(tái)不僅為企業(yè)客戶(hù)大大降低了企業(yè)研發(fā)成本,同時(shí)也為企業(yè)的工藝改進(jìn)、劑型研發(fā)、品質(zhì)提升等方面提供技術(shù)參考。

 

 

參考文獻(xiàn):

《采用二維高效色譜-串聯(lián)四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法對(duì)注射用頭孢美唑鈉的未知雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析》《中國(guó)藥學(xué)雜志》中圖分類(lèi)號(hào):R917 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A  文章編號(hào):1001-2494(2022) 08-0645-06 doi: 10.11669/cpj.2022.08.009

 

 

 

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