社會認(rèn)知缺陷是包括自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和重性抑郁癥在內(nèi)研究的各種精神疾病的基礎(chǔ)，研究證明mPFC神經(jīng)元的亞型在調(diào)節(jié)社會行為中起重要作用，然而這些神經(jīng)元如何編碼相關(guān)但不同的社交信息尚不清楚。此外，盡管已知mPFC內(nèi)的GABA能中間神經(jīng)元（INs）與社會行為有關(guān)，但是在單細(xì)胞水平如何處理正常的社會信息仍然未知。

在此背景下，2022年8月31日，北京基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所神經(jīng)生物學(xué)系吳海濤聯(lián)合北京大學(xué)張玨、陳良怡課題組在NEUROSCIENCE上發(fā)表了題為Encoding of social novelty by sparse GABAergic neural ensembles in the prelimbic cortex的研究論文，揭示了前邊緣皮層GABA能神經(jīng)元群的異常編碼導(dǎo)致社會新穎性辨別能力受損。

前邊緣皮層（prelimbic-PrL）神經(jīng)元(TNs)包括椎體神經(jīng)元(PNs)和GABA能中間神經(jīng)元(INs)，它們對社交行為的調(diào)控作用不同。首先，課題組用頭戴式mTPM監(jiān)測小鼠再三箱社交期間GCaMP6s信號的時(shí)間依賴性波動，并通過計(jì)算和比較不同類型的神經(jīng)元鈣活動對各種刺激的反應(yīng)將神經(jīng)元分為社交激活神經(jīng)元(SANs)、社交失活神經(jīng)元(SINs)和其他神經(jīng)元(Others)。鈣成像結(jié)果顯示在社交活動期間，INs中的SANs和SINs活動變化更明顯。

圖1|頭戴式mTPM工作示意圖

隨后，課題組以MECP2-TG鼠作為研究對象，三箱社交結(jié)果顯示其對陌生小鼠和熟悉鼠的探索時(shí)間沒有顯著性差異，即表現(xiàn)出社交新穎性障礙。為了研究其行為缺陷是否與上述神經(jīng)元活動缺陷有關(guān)，課題組以化學(xué)遺傳方法抑制其SANs活動，并發(fā)現(xiàn)CTRL組（Viaat Cre）和MECP2-TG/Viaat-Cre小鼠對物體和陌生鼠的探索時(shí)間的差異消失，表現(xiàn)出社會偏好缺失；此外，CTRL組小鼠的社交新穎性也消失。隨后，課題組利用Cre酶技術(shù)敲低了MECP2-TG鼠中過表達(dá)的MECP2，并發(fā)現(xiàn)其社交新穎性缺陷得到了有效緩解。這些結(jié)果表明：PrL中的一些GABA能SAN參與社交性和社交新奇偏好，而MECP2的過度表達(dá)可能通過破壞PrL區(qū)域內(nèi)INs的活動而損害社交新奇性。

圖2| PrL神經(jīng)元的活動與社交新奇偏好表現(xiàn)相關(guān)

為了進(jìn)一步研究社會新奇偏好的神經(jīng)編碼機(jī)制，課題組研究了社會探索過程中WT和MECP2-TG小鼠PrL皮質(zhì)中INs的鈣活動，并根據(jù)其鈣活動特點(diǎn)將探索期間分別容易被陌生鼠和熟悉鼠激活的神經(jīng)元命名為NewPNs 和 OldPNs，并發(fā)現(xiàn)與WT鼠相比，MECP2-TG鼠NewPNs 和 OldPNs被陌生鼠和熟悉鼠以及籠子、物體等誘發(fā)的鈣活動變化顯著降低。此外，在社會探索期間，WT小鼠被熟悉小鼠誘發(fā)OldPNs的Ca2+瞬時(shí)振幅顯著增加，但在MECP2-TG小鼠中沒有觀察到此現(xiàn)象。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在WT小鼠中，陌生小鼠誘發(fā)的NewPNs和OldPNs的Ca2+瞬變振幅比熟悉小鼠誘發(fā)的峰值晚，而在MECP2-TG小鼠中這種效應(yīng)消失。這些結(jié)果表明，PrL皮質(zhì)中INs通過對熟悉鼠和陌生鼠信息整合調(diào)控小鼠的社交新穎性行為。

圖3|探索不同對象時(shí)兩組小鼠NewPNs 和 OldPNs的鈣活動水平

總的來說，本文通過對社交期間GABA能神經(jīng)元的鈣活動分析，發(fā)現(xiàn)在MECP2復(fù)制綜合征的小鼠模型中，PrL區(qū)域中GABA能神經(jīng)元群的異常編碼是造成社交新穎性缺陷的原因，而社交新穎性信息可能由PrL腦區(qū)的NewPNs 和 OldPNs編碼，二者協(xié)同調(diào)控小鼠的社交行為。