你能想象有一天化學(xué)也能玩成“樂高積木”嗎？

2022年10月5日，2022年諾貝爾化學(xué)獎授予了三位科學(xué)家：Carolyn R. Bertozzi、K. Barry Sharpless和Morten Meldal，獎勵他們在發(fā)展“點擊化學(xué)”和“生物正交化學(xué)”中的貢獻(xiàn)。

問：什么是點擊化學(xué)？

“點擊化學(xué)(Click chemistry)”是指一類能夠高效生成“碳原子-雜原子鏈”的化學(xué)反應(yīng)。

點擊化學(xué)有以下優(yōu)勢：

1.區(qū)域特異性和立體特異性；

2.對溶劑參數(shù)不敏感；

3.反應(yīng)得率高、副反應(yīng)少，且原料充分反應(yīng)

4.實驗條件簡單；

5.大的熱力學(xué)驅(qū)動力。

與點擊化學(xué)的優(yōu)勢類似，流動化學(xué)也具有高效混合、簡便精準(zhǔn)的溫度控制、收率高、減少副產(chǎn)物等優(yōu)勢。

圖1：發(fā)表在JOC雜志上的文章“可見光驅(qū)動光催化促進(jìn)的N-異質(zhì)螺環(huán)的多組分直接組裝”

今天為大家介紹在2022年9月，Steven V.Ley教授在JOC上一篇題為《可見光驅(qū)動光催化促進(jìn)n雜螺環(huán)的多組分直接組裝》的文章，演示了在溫和條件下使用Vapourtec UV-150光化學(xué)反應(yīng)器合成復(fù)雜的螺環(huán)化合物。

1、螺環(huán)化合物

20世紀(jì)六十年代起，生物學(xué)家和藥物學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)，從自然界分離得到的具有生物活性的化合物中擁有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物占有很大的比例。隨著研究的深入，螺環(huán)化合物的性質(zhì)使他在藥物研發(fā)中占據(jù)非常重要的地位。

螺環(huán)化合物是指兩個單環(huán)共用一個碳原子的多環(huán)化合物；共用的碳原子稱為螺原子。

雜環(huán)螺環(huán)結(jié)構(gòu)在一定程度上改變藥物分子的水溶性、親脂性、優(yōu)勢構(gòu)象等，使優(yōu)化后的藥物分子更容易成藥。不同的螺環(huán)具有豐富的三維立體結(jié)構(gòu)，從而提供了改善藥效的可能性和藥物patent的創(chuàng)新性；既可以突破現(xiàn)有藥物的patent，又能設(shè)計全新結(jié)構(gòu)或者骨架的小分子化合物。

圖2：螺旋內(nèi)酯固醇

圖3：灰黃霉素

已上市藥物中，也有很多含有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的小分子藥物，比如利尿劑螺旋內(nèi)酯固醇(Spironolactone)（如圖2所示）和抗真菌藥物灰黃霉素(Griseofulvin)（如圖3所示）。N-異螺旋環(huán)是在天然產(chǎn)物和藥物中發(fā)現(xiàn)的有趣的結(jié)構(gòu)單元，但其合成的可靠方法相對較少。

傳統(tǒng)合成方式

圖4：獲取螺旋環(huán)吡咯烷的策略

圖5：從N-烯丙磺酰胺和烯烴中構(gòu)建β-螺旋吡咯啶

現(xiàn)有的方法通常需要幾個步驟，并使用昂貴的催化劑，如釕或銠，以獲得所需的產(chǎn)品。在過去，靠傳統(tǒng)的辦法合成目標(biāo)分子，往往需要繞很多彎路。步驟越多，意味著產(chǎn)率越低，浪費越大。

2、更高效的合成方式

使用Vapourtec UV-150光反應(yīng)器放大合成N-異象螺旋循環(huán)

圖6：使用Vapourtec UV-150光化學(xué)反應(yīng)器合成復(fù)雜的螺環(huán)化合物

Steven V. Ley教授是較有名的有機(jī)化學(xué)家，劍橋化學(xué)系研究主任，RSC的前任會長，教授在有機(jī)合成方法學(xué)和全合成領(lǐng)域中的成就斐然。Ley教授在“可見光驅(qū)動光催化促進(jìn)n雜螺環(huán)的多組分直接組裝”一文中，演示了在溫和條件下使用Vapourtec UV-150光化學(xué)反應(yīng)器合成復(fù)雜的螺環(huán)化合物。

在近年來發(fā)展的疊雜雜螺環(huán)的大多數(shù)制備方法中都需要多步步驟。然而，光催化的最新應(yīng)用可以使合成步驟大大減少。作者利用光催化生成N-中心自由基，可構(gòu)建多種β-螺環(huán)吡咯烷，包括藥物衍生物。利用流動化學(xué)技術(shù)，還證明了產(chǎn)品的進(jìn)一步衍生化具有可行的放大程序。

光催化能夠在溫和的條件下通過高度反應(yīng)的中間體以模塊化的方式構(gòu)建復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)。在開發(fā)的螺環(huán)吡咯烷的制備方法中，大多數(shù)都能夠制備α-螺環(huán)吡咯烷，克服了制備α-三級胺的一些困難。

簡化合成路線的解決方案之一是采用無試劑化學(xué)方法。從光化學(xué)上講，以氮為中心的自由基的產(chǎn)生相對簡單，并被證明可以激活N-H和N-X鍵。通過在合成螺旋環(huán)化合物時使用這種方法，可以避免四元碳中心引起的立體問題，從而改善整體過程。

使用VapourtecE系列進(jìn)行流動反應(yīng)和放大實驗，該系列由三個蠕動泵和一個光反應(yīng)器組成，BPR輸出為8bar。使用的光源是Vapourtec 61W（輻射功率）365 nm（峰值強(qiáng)度）LED燈光，輻射帶范圍為350?400nm。利用在線監(jiān)測，大大的縮短了研究時間，提高研究效率。

作者使用配有365nm高功率LED燈的E-photochem演示了一系列螺環(huán)吡啶的合成。在合成雙疊氮雜螺環(huán)的過程中，該方法使用光化學(xué)反應(yīng)器UV-150進(jìn)行了放大，產(chǎn)量達(dá)到了100克/天。

3、實驗總結(jié)

1、相比傳統(tǒng)的的反應(yīng)，該反應(yīng)具有操作簡便、條件溫和、反應(yīng)時間短等優(yōu)勢；

2、利用在線監(jiān)測，大大的縮短了研究時間，提高研究效率；

3、在溫和的條件下通過高度反應(yīng)的中間體以模塊化的方式構(gòu)建復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)；

4、利用流動化學(xué)技術(shù)，還證明了產(chǎn)品的進(jìn)一步衍生化具有可行的放大程序。

4、關(guān)于Vapourtec

Vapourtec是一家專業(yè)設(shè)計和制造流動化學(xué)設(shè)備的公司。Vapourtec公司的連續(xù)流動化學(xué)系統(tǒng)質(zhì)量可靠、性能成熟、高效能模塊系統(tǒng)可隨您的流動化學(xué)生產(chǎn)能力的擴(kuò)大而拓展。反應(yīng)器可進(jìn)行組合，實現(xiàn)多步合成。無需使用任何工具數(shù)秒內(nèi)即可完成反應(yīng)器更換。

UV-150反應(yīng)器

UV-150反應(yīng)器消除了傳統(tǒng)批次光化學(xué)的問題，可以充分發(fā)揮光化學(xué)的潛力。在連續(xù)流動操作下，它提供了安全、精確、高效、一致和可擴(kuò)展的光化學(xué)。

圖7:vapourtec UV-150光化學(xué)反應(yīng)器

●  UV-150光化學(xué)反應(yīng)器與Vapourtec R系列和E系列流化學(xué)系統(tǒng)兼容，操作簡便；

● Vapourtec提供3種不同的光源，提供220納米至650納米之間的精確波長；

●  可以在-20°C到80°C之間設(shè)置反應(yīng)溫度。

參考文獻(xiàn)

[1] Multicomponent Direct Assembly of N-Heterospirocycles Facilitated by Visible-Light-Driven Photocatalysis

Oliver M. Griffiths and Steven V. Ley

The Journal of Organic Chemistry 2022 87 (19), 13204-13223 DOI:10.1021/acs.joc.2c01684

[2] Total Synthesis of Phytotoxic Radulanin A Facilitated by the Photochemical Ring Expansion of a 2,2-Dimethylchromene in Flow

Bruce Lockett-Walters, Simon Thuillier, Emmanuel Baudouin, and Bastien Nay

Organic Letters 2022 24 (22), 4029-4033  DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01462