隨著醫(yī)療技術(shù)的提升，細(xì)胞治療在多種疑難雜癥方面展現(xiàn)出了巨大的臨床潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞易于分離和保存，增殖速度快，同時(shí)具有低免疫原性及促進(jìn)機(jī)體修復(fù)的特點(diǎn)，是細(xì)胞治療的細(xì)胞來(lái)源之一。

       間充質(zhì)干細(xì)胞療法的療效和安全性受到多種因素的影響，但最重要的一點(diǎn)就是它所表現(xiàn)出的“歸巢”特性，即能向著病變部位進(jìn)行遷移，因此在很多疾病的治療中具有無(wú)限潛能。

    1983年，Gallation提出”歸巢（homing）”概念，原本指“淋巴細(xì)胞的歸巢“，即循環(huán)在血液中的淋巴細(xì)胞有遷移回派生它們的淋巴組織部位（例如淋巴結(jié)）的傾向。后來(lái)“歸巢”這一概念逐漸引申到干細(xì)胞。

        2009年，Krap等科學(xué)家建議將“間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢”定義為：間充質(zhì)干細(xì)胞在目標(biāo)組織的脈管系統(tǒng)里被捕獲，隨后跨越血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移至目標(biāo)組織的過程。

        2010年，Saito等正式提出間充質(zhì)干細(xì)胞具有歸巢能力，當(dāng)機(jī)體組織受到某種刺激時(shí)，一些“休眠”的間充質(zhì)干細(xì)胞被“喚醒”，歸巢到損傷部位進(jìn)行分化，替代損傷的細(xì)胞。

       2018年11月，中科院潘巍峻團(tuán)隊(duì)在全球通過活體成像觀察到了干細(xì)胞歸巢的全過程，還找到了影響其歸巢的關(guān)鍵因素——先導(dǎo)細(xì)胞，在活體層面證明干細(xì)胞“歸巢”的客觀存在，該研究結(jié)果以封面形式發(fā)表在國(guó)際期刊《nature》上。

       干細(xì)胞的歸巢機(jī)制，簡(jiǎn)而言之，是某些特定信號(hào)分子與間充質(zhì)干細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，共同驅(qū)動(dòng)其歸巢行為。

       微環(huán)境改變是間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的始動(dòng)因素，不同的微環(huán)境會(huì)分泌不同的信號(hào)分子，吸引間充質(zhì)干細(xì)胞定向到達(dá)該組織。

       大量研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞的“巢”作為一種特殊的微環(huán)境，通過不同信號(hào)途徑調(diào)控著干細(xì)胞的行為；而間充質(zhì)干細(xì)胞表面廣泛表達(dá)不同趨化因子、生長(zhǎng)因子等受體，這些受體與相應(yīng)配體結(jié)合，具有驅(qū)動(dòng)間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的作用。

       當(dāng)機(jī)體缺血、缺氧、損傷時(shí)，損傷部位的信號(hào)分子和間充質(zhì)干細(xì)胞表面受體相一致，機(jī)體內(nèi)或外源移植的干細(xì)胞順利歸巢至微環(huán)境。

先導(dǎo)細(xì)胞引導(dǎo)干細(xì)胞進(jìn)入血管微環(huán)境

       因此，干細(xì)胞歸巢，最終歸巢至骨髓、至各個(gè)臟器、至炎癥及創(chuàng)傷部位，甚至歸巢至腫瘤部位。

       那么，如果身體有多處炎癥，干細(xì)胞又是如何分配歸巢的呢？

       間充質(zhì)干細(xì)胞能夠選擇性歸巢于多種組織的損傷部位。不同的“巢”分泌不同的信號(hào)分子，吸引干細(xì)胞定向到達(dá)該組織。

        就跟用藥一樣，用量不足就起不到應(yīng)用的效果，同樣，間充質(zhì)干細(xì)胞如果歸巢數(shù)量少，發(fā)揮作用就有限，因此增加體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞的活性及數(shù)量、提高干細(xì)胞歸巢的效率顯得相當(dāng)迫切。

01.優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的分離培養(yǎng)辦法

      從組織分離出的間充質(zhì)干細(xì)胞往往數(shù)量稀少，在移植間充質(zhì)干細(xì)胞之前通常需要在體外進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增以增加移植的干細(xì)胞數(shù)量。而反復(fù)傳代容易導(dǎo)致其干性丟失，使細(xì)胞的增殖和歸巢潛能有所減弱，影響其治療效果。

       因此，可通過優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的分離培養(yǎng)方法進(jìn)而提高間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢的效率。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，低氧條件下培養(yǎng)能夠減少培養(yǎng)時(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞氧化損傷的累積。

間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)方法

02.基因修飾間充質(zhì)干細(xì)胞

       基因修飾的干細(xì)胞具有干細(xì)胞治療和基因治療的雙重優(yōu)勢(shì)，轉(zhuǎn)染有利于歸巢的基因能有效提高間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢效率。

        例如體外遷移實(shí)驗(yàn)證實(shí)，采用慢病毒轉(zhuǎn)染將CXCR4導(dǎo)入間充質(zhì)干細(xì)胞后，向SDF-1的遷移能力顯著增加。

03.選擇合適的移植方式

       目前已有動(dòng)脈介入、靜脈移植、局部注射移植以及水凝膠支架植入等細(xì)胞移植方式，依靠間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢特性可以快速到達(dá)損傷部位，參與損傷修復(fù)和更替。

      同時(shí)，不同移植途徑的間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)生物分布有差異，且受“巢”（微環(huán)境）的影響可能以不同側(cè)重的機(jī)制發(fā)揮改善作用，從而產(chǎn)生不同的治療效果。

       近年來(lái)有大量臨床研究結(jié)果顯示, 細(xì)胞治療在癌癥、關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等領(lǐng)域均顯示了明顯的療效。各種跡象顯示, 基于免疫細(xì)胞、干細(xì)胞等的細(xì)胞藥物已經(jīng)成為未來(lái)藥物研發(fā)中具有發(fā)展前景的領(lǐng)域之一。

       通過細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究有可能了解細(xì)胞進(jìn)入機(jī)體后的命運(yùn)變化，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)不同細(xì)胞藥物在體內(nèi)分布、代謝、排泄規(guī)律，進(jìn)而提高細(xì)胞產(chǎn)品的臨床療效，降低風(fēng)險(xiǎn)。

       從目前的數(shù)據(jù)來(lái)看，干細(xì)胞等細(xì)胞藥物進(jìn)入體內(nèi)之后，最初的時(shí)間分布在血液和淋巴循環(huán)豐富的組織器官，48小時(shí)內(nèi)會(huì)重新分布到其他組織。

       有了歸巢機(jī)制，無(wú)論身體哪里出現(xiàn)問題，間充質(zhì)干細(xì)胞都能夠順利抵達(dá)身體損傷部位發(fā)揮治療作用。相信隨著對(duì)干細(xì)胞歸巢機(jī)制研究的日趨深入，間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病的實(shí)際操作會(huì)更加科學(xué)準(zhǔn)確。