抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody?drug conjugates, ADC）由單克隆抗體、高效細(xì)胞毒素及連接子組成。ADC 通過連接子將細(xì)胞毒素與抗體結(jié)合到一起，利用抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物特異性識(shí)別，直接把高效細(xì)胞毒素輸送到腫瘤細(xì)胞，這種對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別提高了腫瘤部位高效細(xì)胞毒素的濃度，同時(shí)降低了高效細(xì)胞毒素在正常組織、器官中的暴露，從而達(dá)到增加抗腫瘤藥效，降低對(duì)正常組織毒性的效果。^[1]

ADC作用機(jī)理示意圖^[2]

Sutro Biopharma公司專注于利用其專有的集成無細(xì)胞蛋白合成平臺(tái)Xpress CF和非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)Xpress CF+來開發(fā)位點(diǎn)特異性和新型抗體偶聯(lián)藥物。

Sutro設(shè)計(jì)并合成了優(yōu)化的對(duì)疊氮甲基-L-苯丙氨酸（pAMF）；利用其無細(xì)胞蛋白表達(dá)高通量篩選平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)了一種M. jannaschii酪氨酰tRNA合成酶（TyrRS）新變體，該變體對(duì)pAMF具有高活性和特異性；隨后，在無細(xì)胞蛋白表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)出插入pAMF的曲妥珠單抗變體，并設(shè)計(jì)了一種可使pAMF 插入的抗體與藥物結(jié)合的DBCO-PEG-MMAF藥物接頭化合物，成功生產(chǎn)了pAMF位點(diǎn)特異性插入的抗體藥物偶聯(lián)物，其藥物抗體比（DAR）為1.2至1.9。^[3]

pAMF位點(diǎn)特異性插入的抗體藥物偶聯(lián)物

無細(xì)胞蛋白表達(dá)系統(tǒng)在非天然氨基酸插入領(lǐng)域具有顯著優(yōu)勢(shì)：

（1）無細(xì)胞系統(tǒng)沒有細(xì)胞膜阻礙，規(guī)避了nnAAs選擇性問題；

（2）無細(xì)胞系統(tǒng)不受nnAAs可能產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用影響；

（3）有利于非天然氨基酸插入的內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)消除。

[1]陳虎,張信玲,孔娜娜,等.基于定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的抗體藥物偶聯(lián)物的臨床研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)[J].藥學(xué)進(jìn)展,2021,45(03):167-179.

[2]HAFEEZ U, PARAKH S, GAN H K, 等. Antibody drug conjugates for cancer therapy. Molecules. MDPI AG, 2020, 25(20).

[3]ZIMMERMAN E S, HEIBECK T H, GILL A, 等. Production of site-specific antibody-drug conjugates using optimized non-natural amino acids in a cell-free expression system. Bioconjugate Chemistry, 2014, 25(2): 351-361.