前  言

TREM家族屬于細(xì)胞表面受體，介導(dǎo)調(diào)控炎癥反應(yīng)，現(xiàn)已成為癌癥、神經(jīng)退行性疾病以及炎癥性疾病等多種疾病最-有潛力的藥物靶點(diǎn)。截至2023年6月，有5項(xiàng)FDA注冊的臨床前或臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，有3項(xiàng)是TREM2在阿爾茨海默癥（AD）治療方面的研究。

01 TREM機(jī)制研究

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體（Triggering receptors expressed on myeloid cells，TREMs）是表達(dá)于髓系細(xì)胞（粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的膜受體，與炎癥、神經(jīng)退行性疾病、骨重塑、代謝綜合征、動脈粥樣硬化和癌癥相關(guān)。目前TREM家族的研究主要集中在TREM1和TREM2。

TREM1屬于髓系細(xì)胞表面受體，表達(dá)于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面及多種腫瘤微環(huán)境，是炎癥反應(yīng)的“放大器”，具有抗腫瘤作用?？筎REM1抗體與腫瘤表面TREM1交聯(lián)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子分泌，增加HLA-DR和CD40表達(dá)。還可招募T、NK、DC和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤免疫細(xì)胞的激活。

TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體。與配體DAP12結(jié)合從而傳遞細(xì)胞內(nèi)信號。DAP12是參與先天免疫反應(yīng)細(xì)胞中表達(dá)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)銜接蛋白，介導(dǎo)脾酪氨酸激酶SYK的激活。TREM2還可與DAP10結(jié)合，而DAP10通過招募PI3K促進(jìn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TREM2可被解離素、ADAM10和γ-分泌酶切割，釋放可溶性TREM2（sTREM2）。

TREM2活性限于特定組織-部位，如大腦、骨骼和毛囊干細(xì)胞。TREM2在各種病理學(xué)中是重要的組織損傷信號中樞，如阿爾茨海默癥（AD）和其他神經(jīng)退行性病變、代謝綜合征相關(guān)肥胖、脂肪肝、動脈粥樣硬化及腫瘤。TREM2在AD中傳遞維持小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信號，并且越來越多的研究表明TREM2在促進(jìn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)TREM2敲除小鼠比野生型小鼠對各種癌癥的生長有更強(qiáng)的抵抗力，并對抗PD-1免疫療法反應(yīng)更靈敏。與抗PD-1聯(lián)合使用時，抗TREM2單抗抑制腫瘤生長并促進(jìn)腫瘤消退。

02 TREM藥物研究進(jìn)展

TREM可能是靶向治療腫瘤骨髓浸潤和增強(qiáng)檢查點(diǎn)免疫治療的理想靶標(biāo)。TREM家族作為一類新型的靶點(diǎn)，全-球范圍內(nèi)披露的研發(fā)管線不多。

TREM1抑制劑可作為治療急慢性炎癥和癌癥的潛在治療策略。研究發(fā)現(xiàn)，抑制TREM1可顯著減少LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥并增強(qiáng)自噬作用，且TREM1可抑制肝細(xì)胞癌、乳腺癌和胰腺癌模型中的腫瘤生長。

TREM2在AD的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，被確定為治療靶點(diǎn)，針對AD的藥物AL-002處于臨床II期。TREM2靶向?qū)嶓w瘤的PY-314處于臨床I期，另外TREM2靶點(diǎn)在肥胖、脂肪肝、動脈粥狀硬化和中風(fēng)等疾病病理中都有著重要作用，是多種疾病非常有希望的潛在藥物靶點(diǎn)。

截至2023年6月，有5項(xiàng)FDA注冊的臨床前或臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在研究TREM1和TREM2靶向免疫療法在癌癥和神經(jīng)退行性疾病治療中的作用。

03 TREM在研究中的應(yīng)用

義翹神州的TREM1和TREM2蛋白已廣泛應(yīng)用于生物膜干涉技術(shù)（BLI）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）等多種技術(shù)中，用于測量蛋白結(jié)合情況。Zhao等人采用BLI技術(shù)測量孵育后的TREM2（貨號：11084-H08H，義翹神州）或TREM1（貨號：10511-H08H，義翹神州）與生物素化的Aβ的結(jié)合活性，結(jié)果顯示Aβ與TREM2具有良好的結(jié)合力。Jendresen等人采用ELISA法測量重組人ApoE與重組人TREM2（貨號：11084-H08H，義翹神州）和小鼠TREM2（貨號：50149-M08H，義翹神州）的結(jié)合親和力，結(jié)果表明ApoE是人和鼠TREM2的激動劑。

· 用BLI檢測Aβ與TREM2的親和力

利用BLI檢測孵育后的TREM2-His (圖E)或TREM1-His (圖F)與生物素化Aβ的結(jié)合親和力。（參考文獻(xiàn)：doi.org/10.1016/j.neuron.2018.01.031）

· 用ELISA法檢測ApoE與TREM2的結(jié)合力

人ApoE三種亞型作為人和鼠TREM2激動劑的檢測結(jié)果。人ApoEε2（綠色倒三角形）、ε3（淡藍(lán)色菱形）和ε4（紅色三角形）刺激人(A)和鼠(B) TREM2受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，呈劑量依賴性。（參考文獻(xiàn)：doi.org/10.1186/s12974-017-0835-4）

?義翹神州TREM特色產(chǎn)品

義翹神州的產(chǎn)品已支持多篇文章發(fā)表在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊，涉及到的產(chǎn)品有重組蛋白、抗體、ELISA試劑、基因等。

Human TREM1 Protein (His Tag) (Cat: 10511-H08H)

Purity: > 85 % as determined by SEC-HPLC.

Human TREM2 Protein, Biotinylated (His & AVI Tag) (Cat: 11084-H49H-B)

Immobilized TREM-2 / TREM2 Antibody, Mouse MAb can bind Human TREM-2 Protein

【參考文獻(xiàn)】

1. Colonna M. The biology of TREM receptors. Nat Rev Immunol. 2023. doi: 10.1038/s41577-023-00837-1.

2. Khantakova, D. Brioschi, S.Molgora, M. Exploring the Impact of TREM2 in Tumor-Associated Macrophages. Vaccines 2022. doi.org/10.3390/ vaccines10060943

3. Wolf EM, Fingleton B and Hasty AH. The therapeutic potential of TREM2 in cancer. Front. Oncol. 2022. doi: 10.3389/fonc.2022.984193

4. Xu, P. et al. Microglial TREM-1 receptor mediates neuroinflammatory injury via interaction with SYK in experimental ischemic stroke. Cell death & disease, 2019. doi.org/10.1038/s41419-019-1777-9

5. Fassler, M.et al. Engagement of TREM2 by a novel monoclonal antibody induces activation of microglia and improves cognitive function in Alzheimer's disease models. Journal of neuroinflammation, 2021. doi.org/10.1186/s12974-020-01980-5

6. Feng, C. W., et al. Therapeutic Effect of Modulating TREM-1 via Anti-inflammation and Autophagy in Parkinson's Disease. Frontiers in neuroscience, 2019. doi.org/10.3389/fnins.2019.00769

7. Natale, G., et al. TREM Receptors Connecting Bowel Inflammation to Neurodegenerative Disorders. Cells, 2019. doi.org/10.3390/cells8101124

8. Xu, P., et al. TREM-1 Exacerbates Neuroinflammatory Injury via NLRP3 Inflammasome-Mediated Pyroptosis in Experimental Subarachnoid Hemorrhage. Translational stroke research, 2021. doi.org/10.1007/s12975-020-00840-x

9. Zhao, P., et al. Discovery and engineering of an anti-TREM2 antibody to promote amyloid plaque clearance by microglia in 5XFAD mice. mAbs, 2022. doi.org/10.1080/19420862.2022.2107971

10. Gratuze, M., Leyns, C. E. G., & Holtzman, D. M. New insights into the role of TREM2 in Alzheimer's disease. Molecular neurodegeneration, 2018. doi.org/10.1186/s13024-018-0298-9

11. Pullikuth, A. K., et al. Bulk and Single-Cell Profiling of Breast Tumors Identifies TREM-1 as a Dominant Immune Suppressive Marker Associated With Poor Outcomes. Frontiers in oncology, 2021. doi.org/10.3389/fonc.2021.734959