基于片段的藥物開發(fā)（Fragment-based drug discovery, FBDD）是一種基于靶標(biāo)的方法，以片段與靶標(biāo)結(jié)合為依據(jù)，開發(fā)強(qiáng)效小分子化合物。FBDD 首先針對感興趣的靶點蛋白篩選低分子量化合物 (片段) 庫，來鑒定具有高效結(jié)合潛能的片段。然后，通過不同的策略，將鑒定出的片段逐漸優(yōu)化成類藥分子，以獲得類似藥物的先導(dǎo)物和進(jìn)一步的臨床候選藥物。
FBDD 已被證明是一種在篩選過程中識別候選分子的有效鑒定方法。截止到 2022年，基于 FBDD 方法已經(jīng)成功上市了六種藥物，包括 Pexidartinib、Vemurafenib、Erdafitinib、Venetoclax、Sotorasib 和 Asciminib，以及許多臨床候選藥物[1]。圖 1. 四種已批準(zhǔn)上市的經(jīng) FBDD 衍生出的藥物結(jié)構(gòu)[2]。 與篩選大型化合物庫的高通量篩選相反，FBDD 篩選涉及較小且不太復(fù)雜的分子，盡管這些分子對蛋白質(zhì)靶點的親和力較低，但比大分子具有更多的“原子效率”結(jié)合相互作用。因此，這些能與靶標(biāo)結(jié)合的片段可以作為后續(xù)優(yōu)化的更有效的起點，特別是對于一些難以成藥的靶標(biāo)。此外，與包含較大分子的大型化合物庫相比，一般情況下片段分子比高通量篩選文庫中鑒定出的化合物更親水。最重要的是，小片段分子更有利于后續(xù)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，更好的促進(jìn)類藥物分子的產(chǎn)生[3]。
然而，由于片段分子很小，因此可能會與多個目標(biāo)結(jié)合，導(dǎo)致它們對靶標(biāo)不那么敏感，但可在后續(xù)的片段優(yōu)化過程中使片段產(chǎn)生選擇性[4]。片段分子大體上遵循 “三原則”(Ro3)。這些標(biāo)準(zhǔn)分別是：分子量 ≤ 300 Da，氫鍵供體 (HBD) ≤ 3，氫鍵受體 (HBA) ≤ 3， cLogP/cLogD ≤ 3。此外，自由旋轉(zhuǎn)鍵 (Freely rotatable bonds) ≤ 3 和極性表面積 (PSA) ≤ 60 也通常被認(rèn)為是 RO3 的標(biāo)準(zhǔn)[5]。片段化合物庫在片段分子的基礎(chǔ)之上保留了結(jié)構(gòu)的多樣性，篩選出具有高溶解度的片段以便于后續(xù)實驗。此外，目前也有許多不同于經(jīng)典的片段庫，如：19F 片段庫，含有 19F 的片段擁有更寬的化學(xué)位移色散和與背景信號的最小重疊，使光譜分析更簡單；隨著人們對共價抑制劑興趣的復(fù)蘇，共價片段也引起了科研工作者的關(guān)注，所有共價片段都含有活性親電官能團(tuán)，通常能夠與氨基酸殘基形成不可逆鍵[6]。
要進(jìn)行片段篩選實驗，通常經(jīng)過以下步驟，即選擇化合物文庫，建立命中識別方法，確定片段--靶標(biāo)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，開發(fā)分析結(jié)構(gòu)--活性關(guān)系（Structure-activity relationship; SAR）的方法，并設(shè)計將片段改造為有效抑制劑。
圖 2. FBDD 流程圖[2]。
目前應(yīng)用于識別片段化合物的主要技術(shù)如下：表面等離子共振 (SPR)；核磁共振 (NMR)；X 射線單晶衍射技術(shù) (X-ray)；質(zhì)譜 (MS)；熱漂移測定 (TSA)；微量熱涌動 (MST)。在篩選出具有活性的片段化合物之后，需要對片段化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以得到高活性先導(dǎo)化合物，目前最主要的片段延伸方式包括：Fragment-linking、Fragment-merging 以及 Fragment-growing。
圖 3. 片段優(yōu)化策略連接、生長和合并[7]。
MCE 收集整理了數(shù)量龐大的片段化合物，所有片段化合物均嚴(yán)格符合 RO3 原則，具有結(jié)構(gòu)多樣性及穩(wěn)定性，高溶解度，高純度等特點，并可提供一些特色片段化合物庫如含氟片段化合物庫、半胱氨酸靶向共價片段庫等等，為先導(dǎo)化合物的篩選及開發(fā)提供重要來源。 | 數(shù)量 |
| 22,000+ |
| 5,000+ |
| 3,300+ |
| 結(jié)構(gòu)多樣性片段化合物庫 (HY-L187) | 2,300+ |
| 5,400+ |
| 1,000+ |
| 10,000+ |
| 8,900+ |
| 100+ |
| 400+ |
[2] Li Q. Application of Fragment-Based Drug Discovery to Versatile Targets. Front Mol Biosci. 2020 Aug 5;7:180.[3] Kirsch P, Hartman AM, Hirsch AKH, Empting M. Concepts and Core Principles of Fragment-Based Drug Design. Molecules. 2019 Nov 26;24(23):4309.[4] Guillon R, et al. Lead optimization and biological evaluation of fragment-based cN-II inhibitors. Eur J Med Chem. 2019 Apr 15;168:28-44.[5] Jhoti H, et al. The 'rule of three' for fragment-based drug discovery: where are we now? Nat Rev Drug Discov. 2013 Aug;12(8):644-5.[6] Keeley A, et al. Covalent fragment libraries in drug discovery. Drug Discov Today. 2020 Jun;25(6):983-996.[7] Lamoree B, Hubbard RE. Current perspectives in fragment-based lead discovery (FBLD). Essays Biochem. 2017 Nov 8;61(5):453-464.
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